中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的研究

劉銀，王彤，朱奕，王蔚，殷夢(mèng)媚，張婉蓉，張桐毓，吳婷

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是由于大腦皮層、海馬中的神經(jīng)元形成淀粉樣變性，導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以進(jìn)行性記憶、認(rèn)知障礙及行為異常為特征[1]。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程，AD逐漸成為我國(guó)最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。由于患者運(yùn)動(dòng)能力保留，而認(rèn)知功能、社會(huì)功能逐漸退化，因此對(duì)該類患者的看顧已經(jīng)成為一個(gè)重要的社會(huì)負(fù)擔(dān)。目前AD的治療仍主要以藥物治療為主，目前臨床上主要應(yīng)用的膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(N-Methyl-D-Aspartic Receptor Antagonists, NMDA-RA)，能在一定程度上暫時(shí)緩解癡呆癥狀，但尚無(wú)法阻止AD的進(jìn)展，且藥物價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)較多。許多針對(duì)AD病理機(jī)制的藥物，如抑制“Aβ”形成和沉積的藥物、tau蛋白磷酸酶抑制劑、免疫治療藥物、胰島素治療等多種相關(guān)治療手段均在研究之中，或缺少大樣本隨機(jī)對(duì)照證據(jù)，未能真正應(yīng)用于臨床[2-3]。由于藥物治療AD效果不明顯，研究者開(kāi)始關(guān)注AD患者綜合治療方案，目前各國(guó)的指南均指出：“多元化、全程管理的AD治療途徑”能夠在一定程度上改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量[4]。綜合治療手段包括認(rèn)知功能訓(xùn)練、音樂(lè)療法、運(yùn)動(dòng)鍛煉等。有研究表明，有氧訓(xùn)練能夠有效改善包括精神分裂癥、輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能[5-6]。本研究擬探索有氧訓(xùn)練這一非藥物干預(yù)方式對(duì)AD患者的干預(yù)作用，為AD患者提供一種行之有效的綜合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月～2015年9月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診就診及住院的AD患者48例。納入標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡在50～80歲；所有患者完善頭顱MRI檢查，由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行臨床評(píng)估；簡(jiǎn)易神經(jīng)狀態(tài)量表(Mini Mentalstateexamination，MMSE)評(píng)分<25分；受試者能夠配合該項(xiàng)研究，能夠獨(dú)立或在家屬協(xié)助下完成訓(xùn)練項(xiàng)目，能夠配合隨訪；受試者及家屬簽署知情同意書(shū)；受試者入組前6個(gè)月內(nèi)未調(diào)整過(guò)藥物種類或劑量，受試者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。入組后，仍保持原用藥方案，直到隨訪結(jié)束。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他各種原因所致的認(rèn)知功能障礙；根據(jù)改良的Hachinski缺血量表評(píng)分>4分；據(jù)精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)-IV標(biāo)準(zhǔn)診斷為精神障礙(抑郁癥、精神分裂癥等)；嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如嚴(yán)重心肺、肝腎臟器功能不全；或合并疾病狀態(tài)，無(wú)法完成或耐受有氧訓(xùn)練者；嚴(yán)重低血壓或高血壓，血壓<90/60mmHg，>160/90mmHg，或入組前兩周收縮壓或舒張壓波動(dòng)>30mmHg。符合入排標(biāo)準(zhǔn)的AD病患者被隨機(jī)分為2組各24例，①運(yùn)動(dòng)組：男10例，女14例；年齡(70.9±9.2)歲；病程(3.2±2.1)年。②對(duì)照組：男11例，女13例；年齡(70.3±7.7)歲；病程(3.1±2.3)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 運(yùn)動(dòng)組接受3個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。每次訓(xùn)練均在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)科集中進(jìn)行，且訓(xùn)練過(guò)程均有康復(fù)科治療師進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。最大心率使用年齡公式計(jì)算，最大心率=(220-年齡)×(60-80)%。運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度設(shè)定為中等強(qiáng)度，即為最大心率的70%；有氧訓(xùn)練方式為南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)科編排的有氧運(yùn)動(dòng)操,每次訓(xùn)練40min(包括熱身運(yùn)動(dòng)，靶強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，整理運(yùn)動(dòng))，具體內(nèi)容為熱身運(yùn)動(dòng)5min：踏步呼吸、頭部運(yùn)動(dòng)、體側(cè)運(yùn)動(dòng)、體轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)；靶強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30min：屈膝運(yùn)動(dòng)、踮腳運(yùn)動(dòng)、出拳運(yùn)動(dòng)、繞肩拍腿、踢腿運(yùn)動(dòng)、方步運(yùn)動(dòng)、劃槳運(yùn)動(dòng)；整理運(yùn)動(dòng)5min：肩部運(yùn)動(dòng)、踏步呼吸、慢踏步。運(yùn)動(dòng)中的心率由心率表監(jiān)測(cè)，以確保運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到中等強(qiáng)度，且訓(xùn)練過(guò)程由治療師監(jiān)督受試者的依從性、運(yùn)動(dòng)量。運(yùn)動(dòng)組受試者于康復(fù)科集中訓(xùn)練，每周訓(xùn)練3次，為期3個(gè)月。對(duì)照組則僅要求受試者完成日常活動(dòng)，如散步等，不接受有氧訓(xùn)練。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①認(rèn)知量表評(píng)估：包括a.簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：文盲≤17分，小學(xué)≤20分，初中以上≤24分為癡呆[7]；b.AD病認(rèn)知功能評(píng)估量表(Alzheimer' s Disease Assessment Scale-cognition，ADAS-cog)：總分70分，分?jǐn)?shù)越高則認(rèn)知障礙越嚴(yán)重[8]；c.韋氏記憶量表：邏輯記憶量表，韋氏數(shù)字廣度量表，數(shù)字符號(hào)量表(評(píng)價(jià)患者注意力和記憶能力[9])；d.連線A、B量表：連線A主要測(cè)試患者“視空間能力”和“書(shū)寫運(yùn)動(dòng)速度”；連線B主要測(cè)試患者“處理速度”和“認(rèn)知靈活度”，記錄完成測(cè)試所耗時(shí)間(s)，耗時(shí)越長(zhǎng)成績(jī)?cè)讲頪10]。 ②神經(jīng)精神癥狀評(píng)估：采用老年抑郁量表進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高癥狀越重[11]。③生活質(zhì)量評(píng)估：采用AD病生活質(zhì)量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease，Qol-AD)、社會(huì)功能量表(Functional Activities Questionnaire, FAQ)進(jìn)行評(píng)估。④平衡功能測(cè)定采用Berg平衡量表進(jìn)行評(píng)估[12]。

2 結(jié)果

治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)組患者M(jìn)MSE評(píng)分、韋氏記憶廣度和韋氏數(shù)字記憶評(píng)分及符號(hào)數(shù)字評(píng)分均較治療前及對(duì)照組明顯提高(均P<0.05)，ADAS-cog、數(shù)字連線A及數(shù)字連線B評(píng)分均較治療前及對(duì)照組明顯降低(均P<0.05)；對(duì)照組治療3個(gè)月后僅MMSE評(píng)分較治療前有所提高(P<0.05)，隨訪3個(gè)月后，韋氏邏輯記憶量表評(píng)分較治療前有顯著降低(P<0.05 )。見(jiàn)表1。

組別項(xiàng)目治療前治療3個(gè)月隨訪3個(gè)月運(yùn)動(dòng)組MMSE(分)22．83±2．6624．38±3．19ab24．13±3．01ab(n=24)ADAS?cog(分)13．46±5．5212．83±5．31ab12．75±6．48ab韋氏記憶量表 韋氏邏輯記憶(分)9．21±5．1410．08±4．26ab11．00±5．95ab 韋氏數(shù)字廣度(分)16．13±2．0917．04±2．11ab17．33±2．18ab 數(shù)字、符號(hào)(分)25．70±9．2226．71±9．53ab27．63±9．47ab連線A(s)95．83±33．6487．46±37．06ab86．05±35．34ab連線B(s)259．88±95．74255．17±97．47ab252．59±98．57ab對(duì)照組MMSE(分)22．63±1．9123．29±1．99a22．46±2．21(n=24)ADAS?cog(分)13．83±4．5113．04±5．0113．25±4．57韋氏記憶量表 韋氏邏輯記憶(分)9．29±4．098．33±5．056．96±5．05a 韋氏數(shù)字廣度(分)16．50±3．3817．00±2．6416．75±2．85 數(shù)字、符號(hào)(分)26．96±8．6526．29±8．5126．67±9．83連線A(s)85．50±25．7887．71±24．4387．29±32．79連線B(s)252．42±80．49252．64±93．69257．58±90．07

與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

治療3個(gè)月后，2組老年抑郁量表評(píng)分治療前后及組間比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪3個(gè)月時(shí)，運(yùn)動(dòng)組老年抑郁量表評(píng)分較治療前、治療3個(gè)月時(shí)及對(duì)照組均明顯下降(均P<0.01)；對(duì)照組老年抑郁量表評(píng)分治療前后各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療3個(gè)月及隨訪3個(gè)月后，2組患者生活質(zhì)量、社會(huì)功能及Berg平衡量表評(píng)分治療前后及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組神經(jīng)精神狀態(tài)、生活質(zhì)量及平衡評(píng)分治療前后各時(shí)間點(diǎn)比較 分，

與治療前及治療3個(gè)月后比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05

3 討論

AD是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的重要原因。目前AD癥的治療，仍主要以藥物為主。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究表明，基于藥物治療基礎(chǔ)上的有氧訓(xùn)練手段，如步行鍛煉、腳踏車運(yùn)動(dòng)、有氧訓(xùn)練操、跳舞毯肢體訓(xùn)練等，均可以改善患者的認(rèn)知功能評(píng)分，減輕照顧者的壓力，且依從性好，具有較高的可行性[13]。鑒于有氧訓(xùn)練在改善AD患者的認(rèn)知功能上的潛在作用，很多研究建議將它作為AD的一種治療性干預(yù)方式[14]。短期有氧訓(xùn)練3個(gè)月可改善AD患者M(jìn)MSE評(píng)分，6月時(shí)訓(xùn)練組MMSE仍較基線及對(duì)照組有明顯改善，提示藥物聯(lián)合有氧訓(xùn)練的綜合治療手段較單純藥物治療，能夠一定程度改善AD患者的認(rèn)知功能，且在有氧訓(xùn)練停止后，效應(yīng)仍有一定的持續(xù)性。

既往研究證實(shí)，有氧訓(xùn)練不僅能夠改善AD患者的MMSE評(píng)分，對(duì)ADAS-cog評(píng)分也有顯著提高[15-16]，但在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練對(duì)ADAS-cog的改善。分析原因，可能是由于本研究入組患者病情相對(duì)較輕，入組基線，MMSE四分位間距在22～25分，ADAS-cog評(píng)分四分位間距為9.0～18.0。一般研究認(rèn)為， ADAS-cog評(píng)分大于15.5分為區(qū)分健康老人和AD患者的界限，分值越高，認(rèn)知受損越嚴(yán)重。ADAS-cog雖然對(duì)于AD具有良好的效度和信度，但對(duì)于早期AD、輕度認(rèn)知功能損害的區(qū)分度一般，缺乏敏感性[17]。與正常對(duì)照相比，輕度認(rèn)知功能障礙患者主要表現(xiàn)為記憶功能減退。韋氏記憶量表中的數(shù)字廣度評(píng)價(jià)患者注意力和短視記憶能力，邏輯記憶評(píng)估患者記憶力[18]。上述量表任務(wù)的完成有賴于內(nèi)側(cè)顳葉的功能，多數(shù)學(xué)者均證實(shí)其可以敏感地反映AD患者的認(rèn)知功能減退，對(duì)于發(fā)現(xiàn)中老年患者輕度記憶力損害尤為敏感[19]。連線測(cè)驗(yàn)A型和B型評(píng)價(jià)注意力和運(yùn)動(dòng)速度。在MMSE、ADAS-cog的基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研究了有氧訓(xùn)練對(duì)于上述量表的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者在隨訪期間，突出表現(xiàn)為記憶能力的持續(xù)下降，證實(shí)記憶力減退是輕中度AD患者的突出癥狀。而有氧訓(xùn)練組患者治療后韋氏邏輯記憶、韋氏數(shù)字廣度量表均較基線改善，且在6個(gè)月后，上述量表的改善作用較基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但連線測(cè)驗(yàn)A、B型在治療前后沒(méi)有明顯變化。根據(jù)上述結(jié)果，我們認(rèn)為有氧訓(xùn)練對(duì)于輕度AD患者的認(rèn)知改善作用可能主要在于持續(xù)改善AD患者的記憶能力，長(zhǎng)期有氧訓(xùn)練可能獲益更大。

除提高患者認(rèn)知功能外，改善生活質(zhì)量是AD患者治療的重要目標(biāo)[20]，生活質(zhì)量的改善包括自理能力、社會(huì)適應(yīng)能力及神經(jīng)精神癥狀的改善。值得一提的是，對(duì)于AD患者，平衡功能不僅是完成日常生活中各種動(dòng)作、操作的基礎(chǔ)，也是防范患者意外傷害的重要方面，因此，平衡功能的改善越來(lái)越被各研究所重視，成為衡量AD患者生活質(zhì)量的重要方面[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練在改善AD患者認(rèn)識(shí)功能的基礎(chǔ)上，對(duì)于神經(jīng)精神癥狀也有一定改善作用，由于抑郁情緒多基于認(rèn)知功能的下降所致，治療組MMSE評(píng)分在3個(gè)月即有所好轉(zhuǎn)，而神經(jīng)精神癥狀存在一定滯后性，至6個(gè)月后才有明顯改善，與既往研究報(bào)道一致。但本研究中，隨訪3個(gè)月，患者的社會(huì)功能、生活質(zhì)量量表、平衡量表未見(jiàn)明顯改善，可能與隨訪時(shí)間短；入組患者病情相對(duì)較輕，在基線即未明顯影響患者的社會(huì)功能和自理能力，因此在治療過(guò)程中，對(duì)社會(huì)功能改善不明顯。

我們的研究證實(shí)，中等強(qiáng)度有氧訓(xùn)練可以改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能，尤其是記憶功能，改善患者的神經(jīng)精神癥狀；有氧訓(xùn)練效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)期有氧訓(xùn)練可能獲益更大。相較于AD單一藥物治療模式，有氧訓(xùn)練可能為AD的治療提供了一種新的有效的綜合治療思路。本項(xiàng)目將對(duì)老年性癡呆患者進(jìn)行規(guī)律的有氧訓(xùn)練，觀察運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能和行為能力的影響，為有氧訓(xùn)練在老年性癡呆的治療作用提供科學(xué)依據(jù)。

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