強心藥在心力衰竭應用中的再評價

趙國炎，孫躍民

（天津醫科大學總醫院心內科，天津300052）

強心藥在心力衰竭應用中的再評價

趙國炎，孫躍民

（天津醫科大學總醫院心內科，天津300052）

強心藥分為洋地黃和非洋地黃藥物兩類，在200余年的心力衰竭治療過程中，強心藥曾經被作為首選藥物，但其對于遠期預后影響的循證醫學證據不夠充分，許多臨床試驗及事后分析對強心藥的遠期療效進行評價，結果頗具爭議。由于缺乏循證醫學證據的支持，目前強心藥物已做為心力衰竭治療中的最后選擇。

強心藥；地高辛；洋地黃屬；心力衰竭；指南

孫躍民，男，天津醫科大學總醫院心內科主任，主任醫師，碩士研究生導師。中國醫師協會高血壓專業委員會常委，中國老年學會心腦血管病專業委員會常委，中華預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會委員，天津市醫師協會高血壓專業委員會主任委員，天津市醫師協會心血管內科醫師分會副會長，天津市心臟學會常委兼高血壓和心力衰竭專業委員會主任委員，天津市健康教育專家。發表學術論文40余篇，獲天津市科技進步獎1項，曾獲天津市“五一”勞動獎章。

心力衰竭是各種心血管疾病發展到嚴重階段的臨床綜合征。傳統觀點認為，心力衰竭主要是由于心肌收縮力異常導致心臟搏出量減少不能滿足機體的需要，從而產生的一系列癥狀和體征，因此，強心藥曾是治療心力衰竭最重要的藥物之一。進入循證醫學的時代，對強心藥在心力衰竭患者治療中的有益作用提出質疑，其在心力衰竭治療中的地位似乎已退居二線，但強心藥又有其他藥物不可替代的改善患者血流動力學、緩解癥狀、提高生活質量的作用。強心藥分為洋地黃類和非洋地黃類藥物兩類。洋地黃類藥物口服制劑為地高辛，靜脈制劑為去乙酰毛花苷（西地蘭）［1］，另外毒毛花苷K也是早期較常應用的靜脈制劑，目前臨床中已難覓此藥。非洋地黃類藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺，氨力農、米力農，左西孟旦等。

1 洋地黃類藥物在心力衰竭治療中的地位評價

在心力衰竭治療中最常用的藥物是洋地黃，目前約有200年歷史。洋地黃能選擇性的抑制心肌細胞膜Na＋-K＋-ATP酶的活性，通過雙相性Na＋-Ca2＋交換機制使Ca2＋內流增多，從而增加細胞漿內Ca2＋濃度，發揮正性肌力作用［2］。

1.1 洋地黃在治療心力衰竭中有益作用的臨床研究證據。

1.1.1 撤除地高辛后使心力衰竭惡化 1993年發表的PROVED［3］試驗及RADIANCE［4］試驗結果顯示對于同時接受地高辛、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和利尿劑治療的心力衰竭患者，中斷地高辛治療將增加該部分患者心室收縮功能惡化的風險，這兩項隨機對照（RCT）撤藥試驗間接證實了地高辛在心力衰竭患者中的有效性。后續多項研究表明，在應用了現代治療藥物基礎上，停用地高辛會使一部分心力衰竭患者癥狀明顯加重，并伴有血流動力學指標惡化［5-6］。其他研究也表明，地高辛可以使心力衰竭惡化的風險減低，并降低心力衰竭再住院風險［2，7］。

1.1.2 DIG試驗及其亞組分析 對地高辛評價影響較大的是1997年的DIG試驗［8］。該試驗共納入6 800例左心室射血分數（LVEF）≤0.45的心力衰竭患者，分為地高辛組和安慰劑組，平均隨訪37個月后，結果顯示地高辛不減少總病死率，明顯減少總住院率和因心力衰竭惡化而導致的住院率，對于已經應用地高辛的患者停用地高辛使心力衰竭患者惡化的風險增加。Gheorghiade等［9］發表了一項針對DIG試驗的亞組分析的報告，將心力衰竭高危組定義為：紐約心臟協會（NYHA）分級3級或4級，LVEF＜25%，心胸比＞55%，結果顯示地高辛可以降低高危收縮性心力衰竭患者病死率，兩年內全因病死率和再住院率也降低。

1.1.3 地高辛在心力衰竭中降低心率帶來的獲益地高辛治療心力衰竭使患者受益的機制除正性肌力作用外，降低心率作用也十分重要。Castagno等［10］將SHIFT試驗效果與DIG試驗進行了比較。在SHIFT試驗中，是在排除使用β-受體阻滯劑前提下達到的，在DIG試驗中未使用β-受體阻滯劑，合并心血管病死率和心力衰竭住院治療是兩項試驗的主要終點，在DIG試驗中洋地黃降低了15%，在SHIFT試驗中依伐布雷定降低了18%，表明地高辛除具有正性肌力作用外，還可通過降低心率使患者獲益。

1.2 洋地黃在心力衰竭治療中不利作用的臨床研究

1.2.1 心力衰竭標準治療下地高辛可能有害Georgiopoulou等［11］對455例嚴重心力衰竭患者進行回顧性分析發現，應用地高辛的患者終點事件發生風險增加128%，竇性心律患者較心房顫動患者更容易發生不良事件，同時地高辛也不能降低全因或因心力衰竭住院率。Butler等［12］對參加Val-HeFT（Valsartan Heart Failure Trial）研究的5 010例心力衰竭患者進行事后分析，結果顯示，地高辛的使用使全因死亡風險增加28%，使再住院風險增加41%。該研究提示，地高辛對心力衰竭患者治療無益或可能有害。Freeman等［13］對2 891例心力衰竭患者隨訪研究表明，地高辛使全因死亡風險增加72%，并且不能降低再住院風險。

1.2.2 薈萃分析表明地高辛可能會增加全因死亡風險 Ziff等［14］的meta分析納入52項研究計621 845例患者，時間跨度從1960－2014年，結果顯示地高辛可顯著降低住院率，但對病死率的影響在隨機試驗中顯示出中性結果；而在觀察性研究則顯示增加死亡風險。Ouyang等［15］納入11項關于地高辛在心房顫動治療中的臨床研究，樣本總數達318 191人次，平均隨訪時間為2.8年，提示地高辛會增加心房顫動患者的病死率。根據心房顫動是否合并心力衰竭進行亞組分析，發現心房顫動合并心力衰竭時使用地高辛會增加15%的死亡風險，心房顫動不合并心力衰竭的患者使用地高辛會使死亡風險升高18%。

1.2.3 地高辛對LVEF保留的心力衰竭（EFPHF）患者無益 所有心力衰竭患者中，至少約50%為EFPHF。目前觀點地高辛慎用于EFPHF患者。有關洋地黃類藥物對此類患者的獲益情況尚缺乏明確的循證醫學證據。Ahmed等［16］將988例LVEF＞45%的患者，隨機給予安慰劑或地高辛，隨訪37個月后，全因病死率、心力衰竭或心血管病死率、心力衰竭住院率沒有降低。Kitzman等［17］分析了地高辛對988例EFPHF患者的作用表明，地高辛治療組與安慰劑治療組相比主要終點差異無統計學意義，此研究結果提示，地高辛對EFPHF患者的病死率及住院率沒有有益影響。

1.3 矛盾結果的原因

1.3.1 地高辛濃度的影響 為什么會出現地高辛治療心力衰竭患者預后相互矛盾的結果呢？在目前的地高辛治療心力衰竭患者的研究中大多未涉及地高辛的劑量和血藥濃度。地高辛的治療窗較窄，既往推薦地高辛的血藥濃度為0.5～2.6 ng／ml［18］。目前的研究表明低血藥濃度時即可獲益［19］，進一步證明地高辛過高的血藥濃度會使患者病死率增加［20］。Ahmed等［21］對DIG試驗分析表明：血清地高辛濃度為0.5～0.9 ng／ml的心力衰竭患者全因病死率和住院率及心力衰竭病死率和住院率均低于血清地高辛濃度＞1.0 ng／ml的心力衰竭患者。可見DIG試驗中，部分患者的血清藥物濃度過高可能是地高辛不能降低心力衰竭患者的總病死率和住院率原因之一。

1.3.2 地高辛應用時間的影響 地高辛增加死亡風險與用藥時間長短有一定關系。AI-Zakwani等［22］研究表明，應用地高辛大于6個月時會增加死亡風險。MADIT-CRT研究表明，地高辛應用超過1年時死亡／心力衰竭事件風險增加［23］。上述研究提示，除推薦小劑量使用洋地黃類藥物外，還要盡量將地高辛的使用時間控制在12月以內［1］。

1.3.3 地高辛對不同心力衰竭患者的影響 Ather等［24］將DIG數據庫分析發現，地高辛可能對某些心力衰竭患者無益或有害。這些患者包括女性、高血壓、LVEF＞45%、收縮壓高者。

1.3.4 不同研究方法對地高辛結果的影響 對地高辛有益作用的結果大部分是RCT研究，而不利作用結果的研究方法以回顧性分析或事后分析較多，RCT研究的臨床證據等級要優于回顧性分析或事后分析，因此對于不同臨床試驗的解讀臨床醫師要保持清醒的頭腦，不能以偏概全。

1.4 目前指南的推薦 目前地高辛在心血管領域的地位在逐漸下降，指南的推薦級別也逐年下降。在2013年美國心臟學會／美國心臟病學學會（AHA／ACC）心力衰竭指南［25］中地高辛僅用于降低LVEF降低心力衰竭患者的再住院風險，推薦級別分別為（Ⅱa類，B級）。2014年AHA／ACC／美國心律學會（HRS）聯合發布的心房顫動指南［26］推薦對于心房顫動合并心力衰竭的患者，首選地高辛之外的其他藥物，其他藥物控制欠佳時再考慮地高辛。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南［27］指出，地高辛作為慢性心力衰竭治療的二線藥物，適用于慢性心力衰竭已應用利尿劑、ACEI或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45%，仍持續有癥狀的患者，伴有快速心室率的心房顫動患者尤為適合（Ⅱa類，B級）。對于已應用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHAⅠ級患者不宜應用地高辛。最新的2016年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭治療指南［28］中指出：對于竇性心律的心力衰竭患者，經過ACEI或ARB、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑充分治療后仍有癥狀者，可考慮應用地高辛治療以降低住院風險（Ⅱa類，B級）。對于心力衰竭合并心房顫動的患者推薦在充分應用β受體阻滯劑的基礎上如心室率仍快、對β受體阻滯劑不耐受或者禁忌的情況下可加用地高辛。

1.5 洋地黃應用 結合以上循證醫學證據、各國指南的推薦及臨床實際應用的經驗，筆者認為以下情況仍可考慮為心力衰竭患者應用洋地黃治療：①慢性收縮性心力衰竭患者經過利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻滯劑以及醛固酮拮抗劑充分治療后，仍有心力衰竭癥狀者可加用地高辛治療。無臨床癥狀的心力衰竭患者以及射血分數保留患者不建議使用該藥治療。②慢性心力衰竭患者合并心房顫動如伴快速心室率、低血壓者（≤90 mm Hg）、或不能接受β阻滯劑治療者，可優先考慮地高辛治療。經β受體阻滯劑治療的心房顫動心室率控制仍欠佳的射血分數下降及射血分數保留的心力衰竭患者，均可聯合應用地高辛治療。③急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性發作伴快速心室率心房顫動的患者，臨床中可優先應用西地蘭0.2～0.4 mg緩慢靜脈注射，2～4小時后可再用0.2 mg，或毒毛花苷K注射液0.125～0.25 mg緩慢靜脈注射，2小時后可再用射液0.125～0.25 mg，使能夠盡快減慢患者的心室率和增強心肌收縮力。

2 非洋地黃類藥物在心力衰竭治療中的地位評價

非洋地黃類藥物在增加心肌收縮力的同時可加快患者心率，增加心肌耗氧量從而加重心肌缺血，隨著心肌缺血的加重，心肌收縮力也將降低，從而形成對非洋地黃類藥物的依賴，形成惡性循環。因此，非洋地黃類藥物僅限短期用于慢性心力衰竭急性加重期和急性心力衰竭，其有利點主要體現在血流動力學上。非洋地黃類藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺，氨力農、米力農，左西孟旦等。

2.1 非洋地黃類藥物臨床研究 多項研究表明傳統非洋地黃類藥物不能改善患者長期預后，某種程度上還有增加死亡率的風險。FIRS等［29］研究顯示重度心力衰竭患者短期應用多巴酚丁胺有助于緩解癥狀，持續靜脈滴注使病死率增加。在DICE［30］研究中，觀察到多巴酚丁胺組對心功能無改善，且病死率及進行心臟移植率均增加。PROMISE［31］試驗發現在心功能Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭患者中治療組應用米力農心力衰竭患者病死率較對照組增加28%。在OPTIME-CHF［32］研究中發現米力農靜點48～72小時，并不降低慢性心衰急性失代償期患者住院時間及病死率。米力農治療組發生低血壓及房性心律失常者更多。LIDO［33］試驗表明左西孟旦可改善失代償性急性心力衰竭患者的血流動力學和癥狀，減少病死率，但REVIVE［34］試驗、SURVIVE［35］試驗并未顯示病死率的減少。Delaney等［36］對左西孟旦Meta分析顯示與多巴酚丁胺相比左西孟旦在血流動力學參數及存活率方面改善均有優勢，但與安慰劑相比左西孟旦雖能改善患者的血流動力學參數但生存率無明顯改善。

2.2 非洋地黃類藥物的指南推薦 目前國內外指南對非洋地黃類藥物在心力衰竭治療中的地位及作用均作出明確肯定。2010年中國急性心力衰竭診療指南及2014年中國心力衰竭診斷及治療指南［27］指出非洋地黃類強心藥物適用于低心排量綜合征，如伴癥狀性低血壓（≤85 mm Hg）或心輸出量降低伴循環淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血液供應。對多巴胺、多巴酚丁胺及左西孟旦均為Ⅱa類推薦，對磷酸二酯酶抑制劑為Ⅱb類推薦。同樣，2016年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭指南［27］推薦非洋地黃類藥物用于盡管應用了血管擴張劑和（或）利尿劑仍有低血壓（≤90 mm Hg）、低灌注及有瘀血癥狀的心力衰竭患者，對于上述藥物均為Ⅱb類推薦，但指南對于能中斷應用靜脈強心藥者，不推薦常規間歇靜脈滴注強心藥。

3 小結

強心藥包括洋地黃類和非洋地黃類，雖然都沒有證據證明能改善心力衰竭患者預后，甚至增加死亡，但仍然是治療心力衰竭的重要措施。關鍵是要掌握好適應證，個體化治療，并且要嚴密心電、血壓和不良反應的監測。目前強心藥治療心力衰竭的爭議仍會繼續，但不能因此而徹底放棄強心藥在臨床中的應用，而這些爭議需要未來更大規模的臨床試驗來解決。

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Reassessment of cardiotonic drugs in heart faiIure

Zhao Guoyan，Sun Yuemin
Department of Cardiology，General Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300052，China Correspon din g author：Sun Yuemin，Email：zyysunyueminzr＠126.com

Cardiotonic drugs are divided into two categories of digitalis and non-digitalis drugs.Cardiotonic drugs have been used as the first choice drugs in the treatment of heart failure for more than 200 years.However，their evidence for long-term prognosis is not sufficient.Many clinical trials and post hoc analysis of the long-term efficacy of cardiotonic drugs to evaluate，the results are controversial.Due to the lack of evidence-based support，cardiotonic drugs have been used as the final choice in the treatment of heart failure.

cardiotonic drugs；digoxin；digitalis；heart failure；guidebooks

R541.61

：A

：1004-583X（2017）03-0189-05

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.002

2017-02-21 編輯：武峪峰

孫躍民，Email：zyysunyueminzr＠126.com