用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展

張永強(qiáng)，薛冉冉，王緒波，田 博

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)心理學(xué)與精神病學(xué)教研室，山東 青島 266003；2.濟(jì)寧市精神病防治院精神3科，山東 濟(jì)寧 272051；3.青島市第七人民醫(yī)院精神5科，山東 青島 266034）

用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展

張永強(qiáng)1，2，薛冉冉2，王緒波2，田 博3?

（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)心理學(xué)與精神病學(xué)教研室，山東 青島 266003；2.濟(jì)寧市精神病防治院精神3科，山東 濟(jì)寧 272051；3.青島市第七人民醫(yī)院精神5科，山東 青島 266034）

雙相情感障礙是臨床上一種比較嚴(yán)重的精神疾病。目前，臨床上主要使用抗癲癇藥對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療。丙戊酸鈉是治療雙相情感障礙常用的抗癲癇藥。本研究主要探討了丙戊酸鈉的作用機(jī)制、血藥濃度、在治療雙相情感障礙方面的臨床應(yīng)用及安全性，以便為臨床應(yīng)用此藥提供參考。

丙戊酸鈉；雙相情感障礙；研究進(jìn)展

雙相情感障礙是臨床上一種比較嚴(yán)重的精神疾病。此病包括抑郁型情感障礙和躁狂型情感障礙。雙相情感障礙患者主要有情緒低落、思維遲緩、睡眠質(zhì)量差、情感悲觀或情感高漲、思維奔逸、言行增多等臨床表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究表明，雙相情感障礙患者存在嚴(yán)重的認(rèn)知功能（包括注意力、記憶力等）損害。徐文煒等[1]的研究表明，由于雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作的幾率是輕躁狂癥患者抑郁發(fā)作幾率的3倍，故必須對(duì)其進(jìn)行及時(shí)有效的治療。丙戊酸鈉、卡馬西平均是精神科主要的抗癲癇藥。這兩種藥物均具有穩(wěn)定患者心境的作用。但是，患者在使用卡馬西平進(jìn)行治療時(shí)，易發(fā)生嚴(yán)重的皮膚系統(tǒng)或血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，故其在臨床上的應(yīng)用頻率較低。因此，丙戊酸鈉成為臨床上治療雙相情感障礙使用頻率較高的藥物[2]。為了進(jìn)一步探討用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的臨床效果及安全性，筆者對(duì)丙戊酸鈉的作用機(jī)制、血藥濃度、在治療雙相情感障礙方面的臨床應(yīng)用及安全性。

1 對(duì)丙戊酸鈉作用機(jī)制的分析

丙戊酸鈉是新一代的抗癲癇藥物。此藥可增加人體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成，減少γ-氨基丁酸的降解，升高γ-氨基丁酸的濃度，降低神經(jīng)元的興奮性，進(jìn)而可抑制癲癇的發(fā)作[3]。相關(guān)的文獻(xiàn)中表明，作為非典型抗精神病藥，丙戊酸鈉具有很好的穩(wěn)定情緒作用，可作為情緒穩(wěn)定劑應(yīng)用于臨床中。例如，在康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，丙戊酸鈉就被廣泛地用于治療腦血管意外及其后遺癥中。由于多數(shù)老年患者、顱腦外傷患者會(huì)發(fā)生情緒改變，故可使用丙戊酸鈉對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定情緒治療。丙戊酸鈉屬于短鏈脂肪酸，在肝臟內(nèi)代謝，并會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)。丙戊酸鈉的代謝途徑為：約有30%～40%的丙戊酸鈉會(huì)被葡萄糖醛酸化，約有10%的丙戊酸鈉會(huì)在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)被氧化，約有40%的丙戊酸鈉會(huì)在線粒體內(nèi)被氧化[4]。在通常情況下，丙戊酸鈉的氧化是其代謝的主要途徑，其主要生成無毒性代謝產(chǎn)物。國(guó)外的研究認(rèn)為，丙戊酸鈉具有穩(wěn)定心境的作用，可用來治療偏頭痛或情感障礙癥。丙戊酸鈉的作用機(jī)制與該藥可有效地調(diào)節(jié)人體神經(jīng)的興奮狀態(tài)有關(guān)，可作為治療各類神經(jīng)類疾病和精神類疾病的基礎(chǔ)藥物[5]。相關(guān)的研究證實(shí)，用丙戊酸鈉治療急性狂躁、情感障礙、躁狂癥或抑郁癥等疾病，不僅可有效地控制患者的臨床癥狀，還可穩(wěn)定其情緒，并可預(yù)防其病情的復(fù)發(fā)[6]。雙相情感障礙是兼有狂躁和抑郁兩種表現(xiàn)的精神類疾病。此病具有易復(fù)發(fā)、治療難等特點(diǎn)。在對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療時(shí)，不僅要為其使用基礎(chǔ)藥物，還應(yīng)使用丙戊酸鈉來改善其情緒和提高其睡眠質(zhì)量。孟憲春[7]的研究證實(shí)，用丙戊酸鈉聯(lián)合喹硫平對(duì)雙相情感障礙狂躁患者進(jìn)行治療，能夠在短時(shí)間內(nèi)獲得很好的效果，改善其部分認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。此治療方案值得在臨床上推廣使用。

2 對(duì)丙戊酸鈉血藥濃度的分析

用丙戊酸鈉對(duì)癲癇患者進(jìn)行治療時(shí)，其有效的血藥濃度為50 μg/mL～100 μg/mL，當(dāng)其血藥濃度＞100 μg/mL，其毒副作用明顯增加，但其療效卻未明顯增加。此藥主要的毒副作用有惡心、嘔吐、發(fā)胖、脫發(fā)、血小板減少和肝功能損害等。有研究表明，與使用碳酸鋰治療雙相情感障礙的效果相比，用丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療，其臨床療效及預(yù)防其病情復(fù)發(fā)等方面的效果更好。由于不同的患者在使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療時(shí)，其治療的效果存在較大的差異，故臨床上對(duì)使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的雙相情感障礙患者其用藥的有效劑量尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[8]。丙戊酸鈉的血藥濃度會(huì)對(duì)雙相情感障礙患者的臨床療效及發(fā)生藥物毒副反應(yīng)的幾率產(chǎn)生影響。因此，使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的雙相情感障礙患者若需要長(zhǎng)期用藥或增減藥量，必須根據(jù)對(duì)其血藥濃度監(jiān)測(cè)的結(jié)果判定其治療的效果，然后再為其調(diào)整用藥量，以降低其發(fā)生藥物毒副反應(yīng)的幾率。相關(guān)的文獻(xiàn)顯示，使用色相色譜法、高效液相色譜紫外法、化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)、熒光偏振免疫分析法（FPIA）等方法對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，均可獲得較為準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)結(jié)果[9]。CMIA具有可定量跟蹤分析、靈敏度高、特異性好及檢測(cè)速度快等優(yōu)點(diǎn)。用此監(jiān)測(cè)法對(duì)使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的雙相情感障礙患者實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)，其檢測(cè)的靈敏度可達(dá)到20 ng/ml，能夠有效地識(shí)別此藥多種逃逸變異的情況，降低漏檢率[10]。劉靜等[11]采用FPIA對(duì)838例使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的雙相情感障礙患者的血藥濃度實(shí)施監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，丙戊酸鈉在不同的患者體內(nèi)代謝的程度存在較大差異。上述研究的結(jié)果顯示，影響丙戊酸鈉在患者體內(nèi)的血藥濃度和臨床療效的因素較多。因此，在為雙相情感障礙患者使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療時(shí)，臨床醫(yī)生要充分考慮其生理狀況、病理特點(diǎn)與藥物效果之間的相互作用，及時(shí)對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)所得的數(shù)據(jù)綜合考慮多方面因素對(duì)其臨床療效所產(chǎn)生的影響，以便為其制定科學(xué)、合理的用藥方案。目前，在用藥治療情感障礙的相關(guān)臨床研究中，采用CMIA對(duì)患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)的研究較少。有學(xué)者使用CMIA、FPIA及質(zhì)譜法(MS)對(duì)患者的全血環(huán)孢霉素A的濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)[12]的結(jié)果顯示：采用FPIA進(jìn)行檢測(cè)的線性范圍為0～800 ng/mL，其最低的檢測(cè)濃度為43.0 ng/mL；采用CMIA進(jìn)行檢測(cè)的線性范圍為0～1500 ng/mL，其最低的檢測(cè)濃度為24.1 ng/mL。 采用FPIA和CMIA進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果與采用MS進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)系數(shù)r分別為0.96和0.97；采用FPIA或CMIA進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果均高于采用MS 進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果(P＜0.01)；但與采用FPIA進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果相比，采用CMIA進(jìn)行檢測(cè)的測(cè)定值明顯更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。使用Bland-Alman分析法對(duì)CMIA、FPIA、MS的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行一致性分析的結(jié)果顯示，采用CMIA進(jìn)行檢測(cè)的測(cè)定結(jié)果與采用FPIA進(jìn)行檢測(cè)測(cè)定的結(jié)果相比，其測(cè)定結(jié)果普遍偏低，平均偏差為-76.5 ng/ml。采用CMIA進(jìn)行檢測(cè)的測(cè)定結(jié)果與采用FPIA進(jìn)行檢測(cè)測(cè)定的結(jié)果相比，其檢測(cè)的靈敏度和特異性更高，是理想的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)的方法。此研究結(jié)果說明，使用CMIA檢測(cè)患者血藥濃度的效果更好，可將此法作為對(duì)使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的患者實(shí)施血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要方法。張新建等[13]將使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的患者作為研究對(duì)象，分別采用CMIA和FPIA對(duì)癲癇患者的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示這兩種方法的測(cè)定結(jié)果具有一致性，說明這兩種測(cè)定方法可以相互替代。朱福堅(jiān)等[14]的研究結(jié)果顯示，使用丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療的效果隨著其血藥濃度的變化而變化。因此，在雙相情感障礙患者接受丙戊酸鈉治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度，并及時(shí)為其調(diào)整用藥量，以最大限度地發(fā)揮丙戊酸鈉的藥效，降低其發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。

3 對(duì)丙戊酸鈉的臨床應(yīng)用及安全性的分析

大量的臨床研究均證實(shí)，為雙相情感障礙患者使用丙戊酸鈉進(jìn)行治療的效果顯著。但是，丙戊酸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)可因此病患者個(gè)體因素的不同而表現(xiàn)出明顯的差異。因此，在使用丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以防止其因用藥量不足而達(dá)不到理想的療效或因用藥量過大而發(fā)生毒副反應(yīng)。筆者建議，在使用丙戊酸鈉對(duì)雙相情感障礙患者進(jìn)行治療時(shí)要從小劑量開始，根據(jù)其血藥濃度的監(jiān)測(cè)結(jié)果慢慢地為其增加用藥量，直至其獲得最佳的療效。目前，臨床上雖已證實(shí)用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的療效顯著，且安全性較高，但仍然需對(duì)長(zhǎng)期使用丙戊酸鈉治療此病的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行深入的研究。

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2095-7629-（2017）19-0020-03

＊通訊作者：田博，男，1963年10月出生，醫(yī)學(xué)碩士，主任醫(yī)師，研究方向:精神病與精神衛(wèi)生學(xué)， Email:boyangqd@163.com