黃芩苷對幾種血液惡性腫瘤的研究

鄭潔++范玉玲

摘 要：黃芩苷作為血液惡性腫瘤方面輔助治療已被廣泛研究。文中論述的重點是黃芩苷及配合其他化學治療佐劑的組合策略在血液惡性腫瘤研究方面的最新研究進展。

關鍵詞：黃芩苷；血液惡性腫瘤

黃芩苷是傳統中藥材黃芩的天然有效成分之一，近年來對于黃芩苷的抗腫瘤活性研究十分廣泛。離體細胞培養試驗顯示，黃芩苷能抑制Huh-7、BEL-7402、HLF、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1這6種人肝癌細胞株的增殖，誘導BEL-7402、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1細胞凋亡及HuH-7、HLF細胞壞死。對小鼠腹腔進行黃芩苷給藥，發現溶菌酶活性增強，淋巴細胞酸性非特異性酯酶陽性率升高，說明黃芩苷能抑制體內艾氏腹水瘤的細胞增值。還有其他研究報道稱，黃芩苷能通過不同的凋亡途徑來達成腫瘤細胞凋亡。如：影響腫瘤細胞周期，上調促凋亡基因p53，Bax，下調Bcl-2，改變線粒體膜的通透性，使線粒體內的物質激活Caspase酶系，阻止DNA的合成，誘導腫瘤細胞凋亡；抑制蛋白酶體，誘導腫瘤細胞自我吞噬；也可直接激活Caspase酶系，促進腫瘤細胞凋亡[1]。本文總結黃芩苷在抗擊幾種血液惡性腫瘤中的研究進展，并討論相關的作用機制和黃芩苷作為化療佐劑治療這些難治性疾病的組合策略。

1 淋巴瘤

淋巴瘤已成為人類最常見的十大惡性腫瘤之一，近年來發病率不斷上升。其中B淋巴瘤占兒童淋巴瘤致死率的40%，其惡性程度高、發展迅速、病死率高。T細胞淋巴瘤的患者相對于B細胞淋巴瘤而言，療效較差、易耐藥、預后不良且極易復發。

1.1 黃芩苷對B細胞淋巴瘤作用

近年來研究表明，黃芩苷可調控凋亡相關基因，對B淋巴瘤細胞株Daudi具有顯著的生長抑制作用，且呈現劑量依賴性。WEN等研究發現，黃芩苷通過下調凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL和上調促蛋白Bax的表達，誘導兩類細胞株凋亡：急性骨髓瘤白血病細胞株（HL-60、NB-4、THP-1、U937）、急性淋巴細胞性白血病細胞株Blin-1。并且通過下調凋亡抑制蛋白c-myc誘導急性淋系白血病細胞株Blin-1的凋亡[2]。黃毅等人證實，黃芩苷使c-Myc，Bcl-2表達水平下調，Caspase-3蛋白激活，從而極大的促進B淋巴瘤細胞CA46凋亡[3]。

1.2 黃芩苷對T細胞淋巴瘤作用

作為信號通路，PI3K/AKT、MEK/ERK等的異常調控在T細胞淋巴瘤中占重要位置。上游的PI3K、MAPK和myc蛋白信號通路在調控細胞凋亡中也十分常見。研究發現黃芩苷顯著抑制T淋巴瘤細胞株Jurkat的生長，且呈現藥物濃度-時間依賴性。Yan等發現，黃芩苷可能通過抑制AKT/ERK-MYC信號通路的磷酸化激活，下調p-AKT、p-ERK、MYC蛋白表達水平，從而抑制T細胞淋巴瘤增殖，并誘導凋亡的發生[4]。熊杰等研究黃芩苷抑制急性T淋系白血病的細胞增殖，使其細胞周期處于G0/G1期，下調Bcl-2和上調Caspase-3的表達[5]。

2 白血病

近年來，大量體內外實驗顯示，黃芩苷能抑制白血病細胞增殖，誘導此類細胞的凋亡。JEET等用小鼠白血病細胞L1210證明了黃芩苷通過促進凋亡發揮抗腫瘤的效應[6]。Lin等報道了黃芩苷可以增加HL-60細胞的活性氧簇（ROS）和Ca2+的表達水平，ROS對細胞凋亡起關鍵性作用，而Ca2+水平與內質網的凋亡途徑有關，可降低HL-60細胞的線粒體膜電位△Ψm[7]。黃芩苷可誘導白血病細胞凋亡及Fas蛋白表達的調控。崔猛等人得出相似結論，黃芩苷可抑制HL-60/ADR的增殖，使聚ADP核糖酶（PARP）蛋白表達水平下調，輔助白血病細胞株對耐阿霉素情況的治療[8]。還有很多文獻報道顯示，黃芩苷能通過三個主要途徑：線粒體途徑、內質網途徑和死亡受體途徑，抑制白血病細胞增殖或誘導腫瘤細胞凋亡。

3 骨髓瘤

雖然目前的癌癥治療進展迅速，通過積極化學治療（化療）其治愈率有所提高，但因為大多數患者治療后復發率高和預后差等問題，骨髓瘤仍然不可治愈。Liu等廣泛研究了U266，NOP2，AMO1和ILKM2這四種骨髓瘤細胞，并證明通過阻斷IkB-α降解，黃芩苷可抑制IL-6介導的信號傳導蛋白，如Akt，Jak，MAPK和STAT3等的磷酸化過程，且靶基因Bcl-XL的表達受到抑制，進而IL-6和XIAP的基因表達下調，抑制增殖并誘導骨髓瘤細胞凋亡[9]。此外，他們還發現黃芩苷有抑制Erk（1/2）磷酸化作用。

4 組合策略

黃芩苷組合長春新堿有望用于臨床治療兒童白血病。史巧霞等表明地塞米松和黃芩苷在骨髓瘤細胞中的協同生長抑制可能對骨髓瘤治療有效果[10]。而且這種組合治療可以克服原發性骨髓瘤細胞或骨髓瘤細胞系中地塞米松的抗性。黃芩苷還被證實可以與阿霉素這類治療T細胞淋巴瘤的首選化療藥物聯合使用，一方面減小化療藥物的使用量能減小其毒副作用，更重要的是，黃芩苷不僅本身對于正常組織和細胞無明顯毒副作用，還能明顯增加阿霉素在T細胞淋巴瘤中的敏感性。

5 討論

新近報道顯示，黃芩苷可能還具有抑制腫瘤遷移、侵襲、轉移，誘導自噬，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤相關炎癥等生物學功能，但這些仍然處于實驗研究階段。由于化學的復雜性，黃芩苷的結構優化仍然很少，應通過與其他藥物的對照，加強研究的深度與針對性，展開包括分子、細胞、動物實驗等多個層次的廣泛研究，并進一步探討黃芩苷與其他抗腫瘤藥物間的協同作用，探索更為優化的治療血液惡性腫瘤的藥物，為此類病癥的治療提供新思路。

參考文獻

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[4]Yan ZX，Wu LL，Xue K，et al. MicroRNA187 overex-pression is related to tumor progression and determines sensitivity to bortezomib in peripheral T-cell lymphoma[J]. Leukemia，2014，28（4）：880-887.

[5]熊杰，朱偉嶸. 黃芩苷誘導T細胞淋巴瘤凋亡的初步研究[J].診斷學理論與實踐，2014，13（4）：398-402.

[6]JEET K，MIRELA M，JUNA S，et al. From Foe to Friend： Using Animal Toxins to Investigate Ion Channel Function [J]. Journal of Molecular Biology，2015，427 （1）： 158-175.

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[8]崔猛，馮世慶，范寧建，等.黃芩苷下調p-STAT3誘導神經干細胞向神經元分化[J].天津醫藥，2013，41（8）：786-788.

[9]Liu S，Ma Z，Cai H，et al. Inhibitory effect of baicalein on IL-6-mediated signaling cascades in human myeloma cells[J]. Eur J Haematol，2010，84： 137-144.

[10]史巧霞，王瑞瓊，杜麗東.黃芩苷鈰、釔配合物的鎮痛抗炎作用研究[J].西部中醫藥，2013，26（6）：13-15.