JNK信號通路及其研究進展

許雪梅 玄云澤

延邊大學 133000

JNK信號通路及其研究進展

許雪梅 玄云澤通訊作者

延邊大學 133000

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK通路之一，參與細胞的增殖與分化、細胞形態維持、細胞骨架構建、細胞凋亡和細胞惡變等多種生物學反應。本文將對JNK信號通路，JNK與癌癥及其他疾病的關系做描述。

自21世紀以來蛋白激酶已成為重要的研究目標之一，且許多激酶抑制劑用于腫瘤的臨床治療當中。蛋白激酶的作用是將氨基酸殘基轉移到ATP末端磷酸基中使其磷酸化、自行磷酸化或被其他激酶磷酸化而激活。MAPK是廣泛存在于哺乳動物的細胞中的蛋白激酶，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族[1]。MAPK是三級激酶級聯的方式而進行信號轉導，MPKKK被有絲分裂原刺激而激活，其磷酸化而激活MAPKK，MAPKK激酶再激活MAPK，再轉入細胞核內[2]。MAPKs由三個通路組成：分別是ERKs，p38，JNKs，參與復雜的生物活動[2]。

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中重要的通路之一，JNK被不同的細胞外和細胞內刺激而激活，如致癌基因、飲食、肥胖、酒精、輻射等，參與癌癥細胞的活動，通過對致癌物的持續性的轉錄和非轉錄依賴機制，參與細胞增殖、生存、轉移、炎癥、遷移和抑制細胞凋亡。

JNK通路簡介

JNK由三個基因編碼組成，JNK1和JNK2在各種細胞組織中表達，JNK3主要在腦、心和睪丸中表達[3]。JNK可以被MKK4和MKK7雙特異性蛋白激酶激活，均能同時磷酸化JNK的蘇氨酸183和酪氨酸185位點，但MKK4優先磷酸化酪氨酸，而MKK7則是優先磷酸化蘇氨酸[2]。JNKs磷酸化，激活了一些細胞核內的蛋白，包括轉錄因子AP-1，亦作為JNK的下游底物，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，激活轉錄因子ATF-2、c-Myc、p53、Elk1、NFAT，以及位于線粒體內的細胞凋亡相關基因Bcl-2[3]，控制一系列核基因的表達及轉錄，調節下游凋亡相關靶基因的轉錄和凋亡蛋白的表達，調控細胞反應的多樣性、如增殖、分化、凋亡和生存。

JNK抑制劑可以分為兩類，ATP競爭性抑制劑和ATP非競爭性抑制劑，特異性JNK抑制劑在多種疾病的動物研究中取得的成果。SP600125，是一種發現最早和使用最多的ATP競爭性抑制劑，其在小鼠帕金森病模型中應用中是有效的[4]。

JNK與癌癥

日前有很多研究結果表明，在癌癥患者當中發現許多癌細胞中存在JNKs的異常表達和激活[5]。Smeal T[6]等研究發現早期改變致癌基因的相關實驗，如Ras，c-fos，Met and Bcr-Abl，證明JNK信號通路與癌細胞轉移有關。Eferl R，Min L等[7，8]研究表明，c-Jun，JNK通路的下游底物，與肝癌細胞的轉移有關。Nateri AS[9]等研究腸道癌的小鼠實驗，表明c-Jun 的致癌性取決于是否被JNK磷酸化，改換JNK磷酸化的位點或者敲除c-Jun基因時，未被激活的非磷酸化的小鼠表現為c-Jun的突變形式，變為更小和更少的息肉，并且延長了小鼠的壽命，意味著JNK有致癌性。與上述觀點一致的是，在多種癌癥細胞及組織中發現高表達的JNK蛋白[10-12]，消耗JNK信號通路底物可以抑制組織的特異性，從而抑制細胞癌變[5]。Chromik，Ke等[13，14]研究描述了JNK2動物模型中的致癌作用。此外，小鼠皮膚癌模型中敲除基因DMBA和TPA，無JNK1的小鼠模型與正常小鼠相比，表現出更多的乳頭狀瘤而非癌癥，證明JNK1對癌變有負調節作用[15]。

JNK與其他疾病

許多研究表明，JNK在神經退行性疾病、代謝性疾病、炎癥中起重要作用。敲除鼠模型基因實驗中證明，敲除JNK1和JNK2的模型的小鼠不能抵抗，敲除JNK3的模型能夠抵抗癲癇[16]。在小鼠缺血再灌注模型中，腦缺血激活JNK，Caspase激活增加，誘導神經元細胞的凋亡，對缺血的耐受性更好[17]。JNK在慢性炎癥中的作用與其下游物質有關，如：ATF-2，AP-1，這些都是參與和調控炎癥細胞因子的表達，在敲除鼠模型中與炎癥相關的基因試驗中被證實。

綜上所述，JNK信號通路功能失調，可能造成缺血再灌注損傷、慢性炎癥、神經退行性病變、代謝性疾病、糖尿病和腫瘤等多種疾病，JNK作為治療這些疾病的一個重要靶點。多項研究表明JNK在各種疾病中的應用及可能的作用機制，并取得了一定的成果。進一步研究JNK的調控機制具有非常高的研究價值及必要性，為抗腫瘤研究提供依據，為抗腫瘤藥物的研發提供依據，從而提高生命質量。

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