生長分化因子-15在垂體腺瘤中的表達及意義

劉 明, 許崢嶸, 劉熙鵬, 張志英, 張秀峰, 曹 兵

(河北北方學院附屬第一醫院, 1.神經外科; 2.內分泌科, 河北 張家口, 075000)

生長分化因子-15在垂體腺瘤中的表達及意義

劉 明1, 許崢嶸2, 劉熙鵬1, 張志英2, 張秀峰1, 曹 兵1

(河北北方學院附屬第一醫院, 1.神經外科; 2.內分泌科, 河北 張家口, 075000)

目的 探討生長分化因子(GDF)-15在垂體腺瘤中的表達及意義。方法 選擇100例垂體腺瘤患者組織標本，根據是否具有侵襲性分為侵襲性垂體腺瘤63例和非垂體腺瘤37例，并選擇同期在本院接受體檢的健康人員50例作為對照組。比較各組受試者GDF-15的表達，并分析GDF-15和垂體腺瘤侵襲性的相關性。結果 泌乳素垂體腺瘤與生長激素垂體腺瘤患者GDF-15均顯著高于無功能性垂體腺瘤患者(P<0.50); 侵襲性垂體腺瘤患者GDF-15水平顯著高于非侵襲性組及對照組(P<0.05); GDF-15和侵襲性垂體腺瘤呈正相關(r=0.328,P=0.001)。結論 在垂體腺瘤患者中, GDF-15的表達較高，且GDF-15水平和垂體瘤侵襲性存在相關性。

生長分化因子-15; 垂體腺瘤; 侵襲性

垂體腺瘤主要分為侵襲性垂體腺瘤及非侵襲性垂體腺瘤。侵襲性垂體腺瘤具有高侵襲、易復發、高增殖的特點，臨床治愈率低，預后不佳[1]。生長分化因子-15(GDF)是一種新發現的轉化生長因子-β(TGF)超家族成員，其具有抑制腫瘤活性及誘導腫瘤細胞凋亡的效果[2-3]。在胃癌、乳腺癌中, GDF-15表達較低，但在子宮內膜癌、前列腺癌、甲狀腺乳頭狀癌中, GDF-15有具有促進腫瘤細胞增殖、增加腫瘤侵襲力的作用[4-5]。本研究對垂體腺瘤患者中GDF-15的表達進行觀察，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月—2016年4月河北北方學院附屬第一醫院行手術切除的100例垂體腺瘤患者組織標本，其中9例無功能性垂體腺瘤, 58例泌乳素垂體腺瘤, 33例生長激素垂體腺瘤。所有患者在手術前均未進行放化療且行核磁共振(MRI)檢測、激素水平檢測。侵襲性垂體腺癌診斷標準[6]: ① 腫瘤直徑>2 cm, 經過影像學結果顯示腫瘤侵犯海綿竇、對鞍底硬膜及骨質存在破壞，侵蝕斜坡以及碟竇; ② 在手術中觀察垂體腺瘤和海綿竇存在粘連，或海綿竇內側呈粗糙狀，腫瘤的分界不清晰; ③ 通過對術中所切除的腦硬膜等病理組織的觀察，證實已被腫瘤細胞所浸潤; ④ 腫瘤呈多方向生長，對前床突、鞍背、鞍結節、后床突有明顯破壞，侵犯視神經，侵入第3腦室; ⑤ 腫瘤組織往鞍旁生長，范圍超過頸內動脈海綿竇段以及床突上段血管管徑的外切連線，或腫瘤將海綿竇段頸內動脈完全包繞。以上標準符合1項則可判定為侵襲性垂體腺瘤。根據診斷標準結果判定, 63例侵襲性垂體腺瘤, 37例非垂體腺瘤。另選擇同期在本院接受體檢的健康人員50例作為對照組。3組受試者在性別、年齡、BMI、血壓水平上無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 3組受試者一般資料比較

1.2 方法

采集受試者清晨空腹靜脈血3～4 mL, 以4 000 r/min的速度離心20 min后，分離血清，置于冷凍室內保存。GDF-15的檢測使用免疫組織化學法，試劑盒購于美國R&D公司，操作方式嚴格參照說明書進行。

1.3 統計學分析

采用SPSS 18.0軟件包進行處理，計量資料用均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD和SNK檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗，相關性采用Pearson相關分析,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同類型垂體腺瘤GDF-15表達

在不同類型垂體腺瘤患者中GDF-15水平差異有統計學意義(P<0.05), 泌乳素垂體腺瘤與生長激素垂體腺瘤患者GDF-15均顯著高于無功能性垂體腺瘤患者(P<0.05), 見表2。

表2 不同類型垂體腺瘤GDF-15表達 ng/L

與無功能性垂體腺瘤比較, *P<0.05。

2.2 3組患者GDF-15水平比較

侵襲組垂體腺瘤患者GDF-15水平高于非侵襲性組及健康組，差異有統計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者GDF-15水平比較 ng/L

與侵襲組比較, *P<0.05; 與對照組比較, #P<0.05。

2.3 GDF-15和垂體腺瘤相關性分析

在垂體腺瘤患者中, GDF-15水平與年齡、性別、吸煙史、飲酒史無相關性(P>0.05), GDF-15和侵襲性垂體腺瘤呈正相關(r=0.328,P=0.001), 見表4。

表4 GDF-15和垂體腺瘤患者相關性分析

3 討 論

在臨床上對侵襲性垂體腺瘤患者的診斷依據主要通過術前影像學、手術過程中所見、術后病理學檢查為主[7]。而臨床上侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤之間存在較多區別，具體內容如下: ① 多見于年輕患者，男性發生率多于女性; ② 病程較短，臨床癥狀表現重，經常對腦神經造成累及，尤其容易對視野、視力造成影響，且病情發展速度快; ③ 常在頸內動脈包繞，容易發生卒中，其卒中率高達30%; ④ 和激素分泌類型存在關系，尤其在靜止型促腎上腺皮質激素、促甲狀腺激素腺瘤中較為多見; ⑤ 在影像學中多伴有骨質破壞。侵襲性垂體腺瘤主要介于垂體腺瘤和垂體腺癌之間，容易對鞍底、硬膜、海綿竇及周圍骨質形成侵犯，手術中難以切除，術后易復發，術后緩解率較低，危害性極大[8-9]。

GDF-15是TGF-β超家族的成員之一，在組織發育、腫瘤、嚴重、外傷等生理病理過程中均有所參與，并在腫瘤的發生和發展過程中報道較多, TGF-β家族的細胞因子的表達及功能若發生失控，在很大程度上會促進腫瘤生長[10-11]。在正常人體中, CDF-15的表達具有顯著組織特異性，在胎盤及前列腺中具有高表達，在腎臟和胰腺中也可檢測到表達，而在其余組織和器官中的表達較低，甚至幾乎不表達[12]。但在病理及環境的應激情況下, GDF-15的表達會發生增加，例如甲狀腺乳頭狀癌、結腸癌、胰腺癌等疾病中，GDF-15在腫瘤部位的表達存在明顯上調，并可作為早期的診斷標志物，但也有研究[13-14]指出，在乳腺癌、胃癌中，其表達水平較低。這可能是由于GDF-15在腫瘤發展的不同階段中，其所產生的生物學作用也有所差異, GDF-15的過度表達若在腫瘤發生的早期階段中，可對腫瘤的生長形成抑制，而在腫瘤的后期發展階段, GDF-15則具有促進腫瘤進展的作用。臨床上對于垂體腺瘤中GDF-15的表達尚無報道，但有研究提出, TGF-β1和垂體腺瘤纖維化存在著密切的關系，選擇性的對TGF-β1表達進行抑制，可軟化垂體腺瘤質地，更加容易全切腫瘤[15]。

本研究結果顯示，不同類型的垂體腺瘤患者中，泌乳素垂體腺瘤與生長激素垂體腺瘤患者GDF-15均比無功能性垂體腺瘤高，通過分析可能是由于在無功能性垂體腺瘤患者中，機體處于相對靜止無功能狀態，其表達水平較低; 研究還顯示GDF-15在正常健康人群中表達較低，在垂體腺瘤患者中表達較高，而在具有侵襲性的垂體腺瘤患者中GDF-15水平比非侵襲性垂體腺瘤患者更高，提示表明在垂體腺瘤患者中存在GDF-15的表達，且具有侵襲性的患者表達水平更高。在相關性分析結果中顯示, DF-15和年齡、性別、吸煙、飲酒均不存在相關性，而和侵襲性垂體腺瘤具有正相關。

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Expression and significance of growth differentiation factor-15 in pituitary adenomas

LIU Ming1, XU Zhengrong2, LIU Xipeng1, ZHANG Zhiying2,ZHANG Xiufeng1, CAO Bing1

(1.DepartmentofNeurosurgery; 2.DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei, 075000)

Objective To explore expression and significance of growth differentiation factor (GDF) -15 in pituitary adenomas.Methods A total of 100 tissue samples of patients with pituitary adenomas were selected and divided into invasive pituitary adenomas group (n=63) and non-pituitary adenomas group (n=37) according to aggressive condition, and 50 healthy people were selected as control group.The expression of GDF-15 was compared among the three groups, and the correlation between GDF-15 and the invasiveness of pituitary adenomas was analyzed.Results The level of GDF-15 in patients with prolactin secreting pituitary adenomas and growth hormone adenomas was significantly higher than that of patients with non-functional pituitary adenomas (P<0.05).The level of GDF-15 in the invasive pituitary adenomas group was significantly higher than the non-invasive group and the control group (P<0.05).The correlation analysis showed that there was a positive correlation between GDF-15 and invasive pituitary adenomas (r=0.328,P=0.001).Conclusion In patients with pituitary adenomas, the expression of GDF-15 is higher, and there is a correlation between the GDF-15 level and the invasiveness of pituitary adenomas.

growth differentiation factor -15; pituitary adenoma; invasiveness

2016-11-26

河北省張家口市科技攻關項目(1521082D)

R 736.4

A

1672-2353(2017)03-052-03

10.7619/jcmp.201703016