不同藥物行膀胱灌注預防淺表性膀胱腫瘤術后復發效果的臨床研究

張龍波, 楊自勇, 馮 崗, 沈 林, 胡小龍, 楊 兵

(重慶市萬州區人民醫院 泌尿外科, 重慶, 404100)

不同藥物行膀胱灌注預防淺表性膀胱腫瘤術后復發效果的臨床研究

張龍波, 楊自勇, 馮 崗, 沈 林, 胡小龍, 楊 兵

(重慶市萬州區人民醫院 泌尿外科, 重慶, 404100)

膀胱灌注; 淺表性膀胱腫瘤; 復發; 效果

淺表性膀胱癌屬于一種膀胱腫瘤，在泌尿外科極為常見，75%～80%的膀胱癌為淺表性膀胱癌。手術能夠治愈大部分淺表性膀胱癌患者，但是由于沒有完全切除原發腫瘤等原因，術后1年內腫瘤有高達67%的復發率，術后5年內有高達84%的復發率。因此，臨床應該對淺表性膀胱癌復發進行有效的預防?，F階段，外科手術結合術后膀胱腔內灌注化療是臨床通常采用的方法。很多灌注藥物均能夠對膀胱腫瘤進行預防，但是由于有較高的毒副反應存在，因此通常情況下患者很難耐受[4]。同時，化療藥物還會有多藥耐藥性產生，造成腫瘤細胞不敏感于藥物，從而提升術后復發率?，F階段，大部分相關醫學研究[5]認為，絲裂霉素C(MMC)、吡柔比星(THP)作為膀胱灌注化療藥物具有較好的效果。但是國內外還沒有統一患者在各種膀胱內灌注化療藥物作用下的療效及不良反應。因此，積極尋求一種對腫瘤細胞敏感性高、全身吸收少、腫瘤復發率低、副作用小等的膀胱內灌注藥物仍是臨床工作面臨的難題之一[6]。本研究主要對THP和MMC預防淺表性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤電切術后復發的近期療效和不良反應進行分析比較，從而對更適合臨床的膀胱內灌注化療藥物進行探究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為本院泌尿外科2012年8月—2014年5月行尿道膀胱腫瘤電切術的85例淺表性膀胱癌患者。按照隨機數字表法分為2組，其中吡柔比星組43例，絲裂霉素組42例。吡柔比星組43例，男37例，女6例，平均年齡(54.0±4.70)歲；術后病理分期: Tis 6例、Ta 13例、T1 31例; 絲裂霉素組42例，男34例，女8例，平均年齡(54.9±5.4)歲，術后病理分期: Tis 7例、Ta 15例、T1 20例。2組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。納入標準: ① 術后病理活檢均提示早期淺表性膀胱癌; ② 初發膀胱癌，同時影像學檢查沒有發現上尿路腫瘤及轉移灶; ③ 患者及家屬知情同意并簽署《知情同意書》。排除標準: ① 沒有完成膀胱灌注療程及隨訪者。② 沒有對膀胱經進行定期復查及沒有按時進行膀胱灌注者。③ 患有嚴重器質性心臟病者，心律失常者，具有較差的肝功能者(ALT≥60 U/L), 具有較差的腎功能者(BUN≥20 mg/dL或≥7.1 mmol/L)。

1.2 研究方法

1.2.1 灌注方法：灌注前將以上2種藥物的作用特征及可能引發的不良反應告知患者。給予THP組患者膀胱內灌注30 mg THP+20 mL無菌注射液; 給予MMC組患者膀胱內注射20 mg MMC+20 mL無菌注射液。術后1 d內通過術后留置導尿管進行首次膀胱灌注，術后1周開始進行第2次膀胱灌注，灌注前囑咐患者將尿液排空，取平臥位，常規消毒鋪巾后將導尿管置入膀胱內，完善準備后灌注藥物, THP組進行30 min的保留, MMC組進行2 h的保留，在此期間定時囑咐患者將體位改變, 1次/10 min, 分別為仰臥位、兩側位、俯臥位。灌注后囑咐患者多飲水排尿[7]。此后每周1次, 8次為1個療程，之后每月1次, 10次為1個療程，共治療52周。

1.2.2 隨訪方法: 1年后每6個月1次。每次膀胱灌注后均對藥物引發的血尿、膀胱刺激癥狀等副反應發生情況進行認真觀察和記錄。對患者進行病理檢查，將膀胱經檢查中發生的可疑病變性質確定下來，即看其是否為術后復發的膀胱癌組織。

1.3 統計學處理

采用軟件SPSS 20.0對數據進行統計學分析, 2組患者不同藥物灌注治療后的腫瘤復發情況、不良反應發生情況等計數資料采用率(%)表示，用χ2檢驗，檢驗標準a=0.05。

2 結 果

2.1 腫瘤復發情況

對85例患者進行1年隨訪，共16例患者復發，其中行經尿道膀胱腫瘤切除術14例，行膀胱部分切除2例。吡柔比星組6個月、12個月、24個月藥物灌注治療后的腫瘤復發2例(4.65%)、3例(6.98%)、5例(11.62%); 絲裂霉素組分別為4例(9.52%)、7例(16.67%)、13例(30.95%)。 2組患者術后膀胱灌注期間6個月和12月內腫瘤復發情況無顯著差異(P>0.05); 在24個月內吡柔比星組患者復發率明顯低于絲裂霉素組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 不良反應情況比較

膀胱灌注后，2組患者均有不同程度的血尿、膀胱刺激癥狀等不良反應。膀胱灌注后3 d內是不良反應發生的高峰時間，對癥治療后約1周可消失。吡柔比星組的患者在灌注期間總不良反應發生率為18.60%, 明顯低于絲裂霉素組的38.10%, 差異有統計學意義(P<0.05)。其中吡柔比星組血尿1例(2.32%), 絲裂霉素組為3例(7.14%), 但2組間血尿發生率無顯著差異(P>0.05), 而吡柔比星組膀胱刺激癥狀7例(16.28%), 明顯低于絲裂霉素組的13例(30.95%)。

3 討 論

膀胱腫瘤屬于一種泌尿生殖系統惡性腫瘤，位居第2位，僅次于前列腺癌，近年來，其發病率日益提升，男性發病率高于女性，而其中淺表性膀胱癌超出新診斷病例70%[8]。在對淺表性膀胱癌復發進行預防的過程中，術后藥物膀胱灌注是一種有效治療方案。在淺表性膀胱癌的治療中，如果只采用單純手術方法，那么患者一方面具有較高的復發率，另一方面這些復發患者中還會有一些患者具有越來越嚴重的腫瘤惡性程度或復發腫瘤呈浸潤性生長[9]。所以預防膀胱癌術后復發是提高膀胱癌治療水平的重中之重[10]。大量臨床研究[11]表明，術后膀胱內灌注藥物治療，能夠將原位癌及殘余病變消除掉，促進腫瘤復發的降低并對其進行延緩，對腫瘤浸潤進行有效的預防。因此，對于將膀胱保留下來的淺表性膀胱癌患者來說，將有效的化療藥物選取出來具有極為重要的臨床意義。本研究在對膀胱癌患者進行術后灌注的過程中將絲裂霉素、吡柔比星兩種藥物充分利用了起來，結果表明，和吡柔比星組相比，絲裂霉素組患者具有顯著較高的復發率，說明吡柔比星具有較低的術后灌注復發率，并能有效減少不良反應的發生。

本研究發現，在降低術后復發率方面，吡柔比星比絲裂霉素有明顯優勢，這種優勢隨著術后時間的延長更為顯著。國內研究[12-13]表明，在對淺表性膀胱癌復發進行預防的過程中，膀胱灌注吡柔比星只有10.1%～23.7%的復發率，與本研究結果相似。吡柔比星的藥理作用為對DNA的復制及轉錄造成阻礙，向DNA雙鏈間DNA聚合酶直接嵌入，向腫瘤細胞內進入，對核酸合成進行抑制，在G2期將細胞分裂、增生終止，直到死亡[14-15]。與絲裂霉素相比較，吡柔比星的抗腫瘤活性較強，在腫瘤組織中具有較快的彌散速度，向腫瘤靶細胞進入時具有相對較高的濃度，可以更有效、快速地使腫瘤細胞較多地損傷或死亡，藥物半衰期明顯縮短[7]。此外，吡柔比星在進行膀胱灌注時僅少量吸收入血，并避免了全身用藥的毒副作用，具有較低的毒性反應，同時和其他蒽環類抗腫瘤藥物相比，其具有較輕的胃腸反應、心臟毒性及骨髓抑制等不良反應[16-17]。

早期研究[18]已經證實，在使用藥物進行膀胱灌注化療時會有一定的膀胱刺激反應，出現尿痛、尿急癥狀，嚴重者可能出現血尿。本研究發現，2組患者均出現以膀胱刺激癥狀和血尿為主要表現的不良反應，吡柔比星組患者在灌注期間總不良反應發生率明顯低于絲裂霉素組，特別是在減少膀胱刺激癥狀方面吡柔比星組明顯優于絲裂霉素組。肖振東等[19]回顧性分析了209例膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料，結果表明，應用吡柔比星膀胱灌注治療后有輕度膀胱刺激癥狀發生或沒有顯著不良反應發生的患者占總數的80.2%, 從總體上來說，患者對該藥物的耐受性較好。發生這一現象的原因可能是受到藥物配置的直接而深刻的影響，由于吡柔比星具有較大的顆粒、較慢的溶解速度，因此在配置過程中直接將生理鹽水充分利用了起來，沒有充分溶解藥物[15]。而絲裂霉素的作用機制為結合DNA并向細胞內的DNA雙螺旋中直接插入，和DNA促進交鏈的形成并對DNA鏈造成破壞，改變DNA模板，對DNA及其聚合酶進行抑制，將遺傳物質復制轉錄作用阻止，從而對蛋白質合成造成影響，最終將細胞毒作用有效發揮出來[7]。絲裂霉素可首先對缺氧腫瘤細胞將作用發揮出來，從而引發缺氧腫瘤細胞重度，同時對腫瘤細胞進行誘導，使其凋亡[20]。此外，絲裂霉素的相對分子量是329, 膀胱很少將其吸收，能夠直接殺傷膀胱內術后殘留癌細胞，具有較強的毒副作用，會引發膀胱顯著不良反應。

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2016-11-13

R 694

A

1672-2353(2017)03-168-02

10.7619/jcmp.201703056