丘腦底核腦深部電刺激術在改善帕金森病核心癥狀中的應用

張學君, 于春利

(山東省威海市立醫院, 1. 神經外科; 2. 皮膚美容科, 山東 威海, 264200)

丘腦底核腦深部電刺激術在改善帕金森病核心癥狀中的應用

張學君1, 于春利2

(山東省威海市立醫院, 1. 神經外科; 2. 皮膚美容科, 山東 威海, 264200)

目的 探討丘腦底核腦深部電刺激術在改善帕金森病(PD)核心癥狀中的療效。方法 選取行雙側丘腦底核腦深部電刺激術PD患者20例，采用自身前后對照法在基線和隨訪結束時(術后12個月)對患者運動癥狀、認知功能進行評估，觀察患者術后不良反應，比較術前、術后日左旋多巴等效計量。結果 術前及術后12個月時，服藥狀態下帕金森病評定量表第3部分(UPDRS Ⅲ)評分及各亞相評分均明顯低于未服藥狀態(P<0.05); 術后12個月時，未服藥及服藥狀態下的UPDRS Ⅲ評分及各亞相評分均明顯低于術前(P<0.05), 服藥后各個評分項目的改善率均明顯高于術前(P<0.05), VFT評分明顯低于術前(P<0.05), CDT評分明顯高于術前(P<0.05); 術后1年日左旋多巴等效計量均較術前明顯減少(P<0.01); 術后未見顱內出血、電極位置不當、腦脊液漏等并發癥。結論 雙側丘腦底核腦深部電刺激術能顯著改善PD患者運動及認知功能，有效減少藥物用量，手術安全性高，治療效果顯著。

腦深部電刺激術; 丘腦底核; 帕金森病

帕金森病(PD)是常見的運動障礙性疾病，特征癥狀為震顫、肌肉僵直和運動和遲緩，平均發病年齡在55歲左右。PD的發生機理尚不完全清楚，目前普遍認同的觀點是，存在于紋狀體和黑質中的多巴胺能神經元的變性導致了PD的出現[1]。腦深部電刺激術是將一個能產生特定脈沖的電極放置在腦內某個神經核團中(如丘腦底核)，并進行長期慢性電刺激的治療方法[2]。20世紀50年代，腦深部電刺激術常被用于治療疼痛方面的疾病，在此過程中發現該術式對震顫的改善有一定的效果。目前研究[3-4]已經證實，腦深部電刺激術能抑制丘腦、蒼白球、丘腦底核等部位的作用，且療效穩定。本研究探討丘腦底核腦深部電刺激術在改善PD核心癥狀中的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2015年8月行雙側丘腦底核腦深部電刺激術的PD患者20例，其中男14例，女6例；年齡38～74歲，平均(55.5±5.3)歲；病程5～13年，平均8.5年。20例患者均隨訪至術后1年。入組標準：符合2006年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的原發性PD的診斷標準；多巴胺類藥物治療有效，或曾經有效(隨病情進展，對藥物敏感性逐漸下降)；出現異動癥或開關現象。排除標準：伴有癡呆、嚴重抑郁等嚴重精神癥狀者；多巴胺藥物治療無效; CT或MRI檢查頭顱，顯示有其他腦器質性病變(腦卒中、腦外傷、腦瘤等)者；合并嚴重心血管、肝臟、腎臟疾病或糖尿病者。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 手術方法

局麻下安裝LEKSELL立體定向框架裝置，使用核磁共振掃描定位雙側丘腦底核，直視定位，或根據圖譜坐標進行定位并計算靶點坐標及進針角度。局部靜脈麻醉，顱骨鉆孔。微電極采用尖端直徑20～30 μm的金屬電極，進入到靶點上10 mm時開始記錄，使用微電極推進系統沿丘腦底核后外上方向前內下部推進。當電極到達靶點，收到與丘腦底核電生理特征相符的電信號后，植入腦深部刺激電極，聯接電刺激器，開始給予電刺激。電刺激采用雙極導聯方式，使用最小刺激電壓，從最遠端的兩個觸點開始進行。觀察刺激對患者癥狀的改善情況及不良反應，以確認電極處于最佳位置。當確認處于最佳位置后，使用塑料圈將電極固定于顱骨上。改用氣管插管全麻，鎖骨下方切口，埋入電刺激發生器，設置刺激參數。術后4周用程控儀在體外開機并調整刺激參數，已達到最佳癥狀控制效果，且不產生明顯不良反應，并進行持續電刺激。

1.3 評價指標

本研究為前瞻性隊列研究設計，采用自身前后對照方法，在基線和隨訪結束時(術后12個月)進行相關評估。① 運動癥狀改善評估：術前、術后12個月在未服藥和服藥狀態下，使用統一帕金森病評定量表第3部分(UPDRS Ⅲ)分別評價患者運動癥狀改善情況。② 認知功能評估：術前、術后12個月采用韋氏記憶量表(WMS)評估外顯記憶功能；采用簡易智能量表(MMSE)評估總體認知狀況；采用殘圖命名量表(DPN)評估內隱記憶；采用語言評估量表(VFT)評估語言功能；采用畫鐘測驗(CDT)評估執行能力。CDT評估分數越高，表明PD患者認知能力越高。WMS、MMSE、DPN、VFT評分越高，表明相關認知功能越弱。觀察PD患者術后不良反應發生情況，比較術前、術后12個月的日左旋多巴等效計量。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 手術前后UPDRS Ⅲ評分及改善率情況

由UPDRS Ⅲ評分及各亞相(震顫、強直、運動遲緩)評分可見，術前及術后12個月時，服藥狀態下的UPDRS Ⅲ評分及各亞相評分均顯著低于未服藥狀態(P<0.05)。術后12個月時，未服藥及服藥狀態下的UPDRS Ⅲ評分及各亞相評分均明顯低于術前(P<0.05)。術前服藥后，震顫改善率最高，為(75.2±6.2)%。術后12個月，服藥后各個評分項目的改善率均顯著高于術前(P<0.05)。見表1。

2.2 手術前后認知功能評估

術后12個月, PD患者WMS、MMSE、DPN評分與術前比較無顯著差異(P>0.05); VFT評分明顯低于術前, CDT評分顯著高于術前(P<0.05)。見表2。

表1 手術前后UPDRS Ⅲ評分及改善率比較

與未服藥比較, *P<0.05; 與術前比較, #P<0.05。

表2 手術前后認知功能評分比較 分

與術前比較, *P<0.05。

2.3 藥量及手術不良反應情況

20例患者術前平均日左旋多巴等效計量為(750.6±125.6) mg, 術后1年為(425.6±567.8)mg, 患者術后1年日左旋多巴等效計量均較術前顯著減少(P<0.01)。術后出現視、聽幻覺1例, 3 d后自行緩解；術后出現針道少量出血1例，經短期保守治療后出院；囊袋積液1例，經短期保守治療后好轉出院。未見顱內出血、電極位置不當、腦脊液漏等并發癥。

3 討 論

目前，中國每10萬人中約有44人患有PD[5]。隨著年齡的增長，罹患PD的風險也會增加，中國正快速步入老齡化時期，做好關于老年人PD的研究非常必要。PD的核心癥狀有僵直、震顫、姿態不穩、運動遲緩等。研究[6]證實，基底核功能紊亂是導致PD的病理生理基礎。基底核中的丘腦底核與紋狀體是皮質和丘腦神經沖動進入基底核的主要核團，與蒼白球、黑質構成的輸出核團形成了基底核-丘腦皮質通路[7]。該通路主要功能涉及到與PD密切相關的多巴胺系統。機體為保持運動的正常速度和張力，多巴胺會使投射到丘腦底核的紋狀體神經元受到抑制[8]，若多巴胺耗竭，可導致中腦和丘腦中靶結構受到抑制，使得PD患者運動減少[9]。

目前，左旋多巴是治療PD的一線藥物，該治療方法能夠緩解PD的運動癥狀，但無法減緩多巴胺神經元的進行性退變。且有一半以上PD患者通過長期多巴胺治療，出現藥物“開關現象”，即對藥物的“反應期”和“不應期”。若逐漸加大藥物劑量，會增加異動癥的出現[10-11]。研究[12-13]開始考慮應用外科手段對PD進行治療，早期外科治療主要是將丘腦、蒼白球、丘腦底核等神經核團進行損毀，但該方法存在許多弊病(只能緩解震顫，對強直、運動遲緩無明顯改善，還可能出現哽咽、失聲等副作用)。相對于損毀術，腦深部電刺激術具有可逆性，為患者提供了接受第2次治療的機會，已是大勢所趨[14-15]。

本研究結果表明，術前及術后12個月時，服藥狀態下的UPDRS Ⅲ評分及各亞相評分均明顯低于未服藥狀態，術后12個月時，未服藥及服藥狀態下的UPDRS Ⅲ評分及各亞相評分均明顯低于術前，術前服藥后震顫改善率最高。術后12個月，服藥后各評分項目改善率均明顯高于術前。可見，丘腦底核腦深部電刺激術對于改善PD患者震顫、強直、運動遲緩等癥狀較為明顯。本研究中，術前及術后12個月對患者分別進行了認知功能評分，評分項目主要為WMS、MMSE、DPN、VFT、CDT評分。結果表明，術后12個月PD患者WMS、MMSE、DPN評分與術前比較無顯著差異, VFT評分明顯低于術前, CDT評分明顯高于術前。可見，丘腦底核腦深部電刺激術對PD患者的一些認知功能確有明顯影響。本研究還證實，患者術后1年日左旋多巴等效計量均較術前明顯減少，且治療無明顯不良反應。

[1] Nassery A, Palmese C A, Sarva H, et al. Psychiatric and Cognitive Effects of Deep Brain Stimulation for Parkinson′s Disease[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2016, 16(10): 87-87.

[2] 張偉忠, 盧鳳飛, 薛杉, 等. 帕金森病患者年齡及側腦室體積與STN-DBS針道角度的相關性研究[J]. 中華神經醫學雜志, 2016, 15(6): 585-591.

[3] Dams J, Balzer-Geldsetzer M, Siebert U, et al. Cost-effectiveness of neurostimulation in Parkinson's disease with early motor complications[J]. Mov Disord, 2016, 31(8): 1183-1191.

[4] 崔青山, 莊平, 王云鵬, 等. 帕金森病丘腦底核β振蕩活動與自主運動的相關性[J]. 中華神經外科雜志, 2016, 32(5): 480-485.

[5] Delavallée M, Delaunois J, Ruwet J, et al. STN DBS for Parkinson′s disease: results from a series of ten consecutive patients implanted under general anaesthesia with intraoperative use of 3D fluoroscopy to control lead placement[J]. Acta Neurochir (Wien), 2016, 158(9): 1783-1788.

[6] Kojovic M, Higgins A, Jahanshahi M. In Parkinson′s disease STN stimulation enhances responsiveness of movement initiation speed to high reward value[J]. Neuropsychologia, 2016, 89: 273-280.

[7] 楊柳, 賀曦, 張敏, 等. 國內腦深部丘腦底核電刺激術治療帕金森病的meta分析[J]. 檢驗醫學與臨床, 2016, 13(8): 1049-1051, 1054.

[8] 高丹丹, 陶英群. 腦深部電刺激術治療帕金森病非運動癥狀的研究進展[J]. 中華神經外科雜志, 2015, 31(4): 419-421.

[9] Mayer J S, Neimat J, Folley B S, et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus alters frontal activity during spatial working memory maintenance of patients with Parkinson′s disease[J]. Neurocase, 2016, 22(4): 369-378.

[10] 陶英群, 王瑩, 梁國標, 等. 丘腦底核電刺激術治療帕金森病的療效[J]. 中國微侵襲神經外科雜志, 2015, 12(1): 19-22.

[11] Antosik-Wójcińska A Z, wicicki, Bieńkowski P, et al. Othello syndrome after STN DBS-psychiatric side-effects of DBS and methods of dealing with them[J]. Psychiatr Pol, 2016, 50(2): 323-327.

[12] 曹雄彬, 南毛球, 匡良洪, 等. 丘腦底核腦深部電刺激治療帕金森病的臨床分析[J]. 現代生物醫學進展, 2015, 15(16): 3092-3095.

[13] Wang J W, Zhang Y Q, Zhang X H, et al. Cognitive and Psychiatric Effects of STN versus GPi Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. PLoS One, 2016, 11(6): 156-161.

[14] Steigerwald F, Müller L, Johannes S, et al. Directional deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: A pilot study using a novel neurostimulation device[J]. Mov Disord, 2016, 31(8): 1240-1243.

[15] 吳斌, 胡曉吾, 王曉平, 等. 丘腦底核腦深部電刺激對帕金森病認知功能的影響[J]. 中華神經科雜志, 2014, 47(9): 617-623.

Application of subthalamic nucleus deep brain stimulation in improving core symptoms of patients with Parkinson′s Disease

ZHANG Xuejun1, YU Chunli2

(1.DepartmentofNeurosurgery; 2.DepartmentofDermalCosmetology,WeihaiMunicipalHospital,Weihai,Shandong, 264200)

Objective To explore the clinical efficacy of subthalamic nucleus deep brain stimulation in improving core symptoms of patients with Parkinson′s Disease (PD). Methods A total of 20 patients with PD who received bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation were selected, their motor symptoms and cognitive capacity on the baseline and after the end of follow up (after postoperative 12 months) were evaluated using self-correlative controlled method, postoperative adverse reactions was observed, and the equivalent dose of daily levodopa before and after operation was compared. Results Scores of Unified Parkinson′s Disease Rating Scale part Ⅲ (UPDRS Ⅲ) and each sub-phase scale were evidently lower before and after 12 months of operation in patients with drug administration than those without drug administration (P<0.05). The above scores were markedly lower after postoperative 12 months than operation before in patients with and without drug administration (P<0.05), and the improvement rate of each program score after drug administration was prominently higher than operation before (P<0.05), whereas verbal fluency test (VFT) was notably lower (P<0.05), and clock drawing test (CDT) was obviously higher after drug administration than operation before (P<0.05). The equivalent dose of daily levodopa was reduced more significantly after postoperative 1 year than operation before (P<0.01). None had postoperative complications like intra-cranial hemorrhage, improper position of electrodes, and leakage of cerebrospinal fluid. Conclusion Bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation, with high surgical safety and favorable therapeutic efficacy, can significantly improve PD patients′motor and cognitive function and effectively reduce the dosage of drug.

deep brain stimulation; subthalamic nucleus; Parkinson′s Disease

2016-12-05

R 338.2

A

1672-2353(2017)03-059-03

10.7619/jcmp.201703018