高壓氧治療急性重癥胰腺炎的研究進展

任一鵬　陳俊卯　張國志

[摘要]急性重癥胰腺炎（SAP）是一種病情兇險，病死率高的急腹癥。SAP的發病機制是一個復雜且多因素參與的過程，目前明確的發病機制尚未闡明。近來，大量研究表明高壓氧（HBO）在SAP的治療中具有重要影響。本文就HBO治療對SAP的影響進行綜述。

[關鍵詞]急性重癥胰腺炎；高壓氧；研究進展

[中圖分類號] R576 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（a）-0016-03

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）起病急，病情兇險，病死率達30%[1]。研究表明，SAP的兇險在于胰腺自損傷引起大量細胞因子及炎癥介質釋放，這涉及胰酶自身消化、鈣穩態異常、白細胞過度激活、炎癥因子級聯瀑布效應、胰腺血液循環紊亂、腸道細菌易位、細胞凋亡等機制[2]，最終誘發全身炎癥反應綜合征（SIRS），發展為多器官功能不全（MODS），至多器官功能衰竭（MOF），因此，針對某一機制的治療并不能達到理想的治療效果，必須尋求綜合治療方案。

近年來，高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）作為SAP的輔助治療手段被引入臨床，取得一定臨床效果[2]。HBO是在1961年由Brummel kamp首次應用于臨床，它指在高于一個大氣壓的條件下（通常為2～3 ATA，1 ATA=101.325 kPa）給予體積分數為100%的O2，使動脈血氧分壓達到2000 mmHg，組織血氧分壓達400 mmHg以上。其主要治療機制是在高于一個大氣壓的純氧環境中有效提高人體組織內的血氧張力、血氧含量以及氧氣的有效彌散距離，改善缺血、缺氧導致的功能障礙及細胞能量供給，增強和激活細胞活力。目前HBO被廣泛應用于治療一氧化碳中毒、動脈氣體栓塞及厭氧菌感染等缺血、缺氧性疾病[3]。SAP是一個多機制共同參與的復雜病理生理過程，也涉及血流動力學和能量代謝障礙，這恰好是HBO治療的切入點，為進一步探討HBO治療SAP的機制，現對相關文獻綜述如下。

1 HBO在SAP時對各臟器微循環的影響

在SAP的發生、發展中，胰腺微循環障礙發揮重要作用[4]。有研究發現，大鼠SAP模型中各臟器均出現血液淤滯、血管通透性增高的病理表現。SIRS時，缺血、缺氧使機體處于強烈應激狀態，內臟持續缺血、缺氧，血管長時間受高濃度兒茶酚胺刺激，使其對腎上腺素受體敏感性降低，致使內臟血管再開放，造成內臟組織缺血-再灌注損傷，細胞因子、炎癥介質和氧自由基大量合成釋放，又加重了能量供給不足，造成細胞能量代謝障礙[5]。HBO不僅可調節微小血管收縮性，擴張微動靜脈，而且可有效改善血細胞流變性，在組織器官發生缺血、缺氧時，會出現血小板激活，其黏附力增強，紅細胞變形，甚至有微血栓，給予HBO后，可降低血小板活化功能，促進紅細胞形態恢復，松解微血栓[6]。同時，HBO治療可影響許多血管活性物質，周旋等[7]報道，給予SAP患者HBO治療后，患者外周血ET、NO含量明顯下降，同時HBO治療后患者胰腺Balthazar分級評分及APACHEⅡ評分顯著下降。此外，當發生缺血、缺氧時，細胞上依賴ATP的離子泵也發生障礙，例如Na+-K+-ATP酶活性下降造成細胞內外離子轉運障礙，導致細胞水腫，加重了胰腺及其他器官損傷，Tschiya[8]報道在SAP時，HBO能抑制ATP依賴性離子泵的活性降低，減輕靶器官損傷，因此，HBO治療可以一定程度上通過減少血管活性物質釋放，增加血氧分壓及促進側支循環建立改善胰腺及其他組織、臟器微循環，達到治療效果。

2 HBO在SAP時對炎癥細胞因子及炎癥介質的影響

SAP可誘發SIRS甚至MODS，與各種炎癥介質、細胞因子釋放有關。胰腺微循環障礙、腸道菌群易位和體內血漿內毒素（ET）滅活能力下降，致使血漿ET水平及對ET的敏感性升高，而ET主要成分是脂多糖，具有高度活性，可以激活中性粒細胞、單核巨噬細胞，釋放大量的白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，而可溶性CD14（sCD14）是介導內毒素反應的功能性受體，具有增敏和放大的作用，從而使得它與內毒素結合后觸發瀑布級聯反應[9]。唐大年等[10]發現HBO早期干預可以降低血漿ET和sCD14水平，增強機體對血漿ET的清除能力。

TNF-α由單核巨噬細胞系統產生，可調節免疫及神經內分泌系統，在SAP早期即升高，大量釋放入血與細胞膜表面受體結合，誘導IL-1β產生釋放IL-6，同時能激活PLA2、花生四烯酸代謝產物。相關臨床試驗研究發現聯合HBO治療后可以有效清除體內的IL-8、TNF-α，并增高腹痛、腹脹緩解率，縮短緩解時間[11]。

另外，SAP時單核巨噬細胞、中性粒細胞和胰腺腺泡細胞中核因子-κB（NF-κB）過度表達，NF-κB參與多種細胞因子及炎性介質的轉錄，過度活化導致大量TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8等細胞因子的產生，易誘發MODS。余梟等[12]發現，予SAP大鼠HBO治療后，可抑制胰腺腺泡中NF-κB活性，降低血清TNF-α、IL-6、IL-10及細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平等，同時HBO干預可提高胰腺腺泡中I-κBα活性，I-κB是NF-κB活性抑制物，從而抑制了過度炎癥反應。

3 HBO在SAP時對腸屏障功能的影響

腸屏障指腸道防止腸內有害物質穿過腸黏膜進入人體其他組織、器官和血液循環的結構和功能的總和。完整腸屏障由機械屏障、化學屏障、免疫屏障與生物屏障構成。然而當機體遭受創傷、嚴重感染、休克時，由于發生SIRS，大量炎癥介質、細胞因子內臟血管收縮，全身血流動力學障礙，有效循環血量不足，胃腸道是應激反應中心，往往最先受累，持續缺血、缺氧使腸道屏障功能受損，通透性增加，細菌和ET易位，進而加重了SIRS，因而腸道菌群失調既是SIRS的結果也是SIRS發展的因素[13-15]。有研究發現，SAP大鼠腸道菌群易位率明顯高于假手術組，這些細菌包括大腸埃希菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、表皮葡萄球菌等，光鏡下腸道黏膜水腫，絨毛排列紊亂，部分絨毛上皮成塊脫落，甚至完全脫落；電鏡下腸上皮細胞變性，胞質線粒體嵴消失及空泡形成，核固縮，上皮內可見炎細胞浸潤及細菌。

代皓等[16]發現，SAP大鼠腸黏膜光鏡下水腫、淤血，腸絨毛上皮細胞破壞，炎細胞浸潤，而電鏡下腸道微絨毛上皮細胞間緊密連接及中間連接等模糊甚至消失，預示機械屏障被嚴重破壞，而經過HBO預處理的大鼠光鏡下腸黏膜淤血、水腫減輕，炎細胞浸潤減少，電鏡下腸道微絨毛基本正常，微絨毛間緊密連接較清晰；此外，HBO組較SAP組腸道髓過氧化物酶（MPO）及TNF-α水平明顯降低，目前認為MPO主要存在于中性粒細胞和單核細胞中，其減少說明HBO可以降低MPO活性，從而減少中性粒細胞和單核細胞浸潤，同時HBO抑制了活化的中性粒細胞誘導TNF-α釋放，減輕炎癥反應，保護腸屏障。

4 HBO在SAP時對肺功能的影響

SAP約1/3的死亡發生在早期，其中50%的患者死于嚴重急性肺損傷，因而胰腺炎相關肺損傷（PALI）是SAP難以治療及患者早期死亡的主要原因[17-18]。PALI發生可能是SIRS時，炎癥介質、細胞因子釋放，肺成為最先、最主要受攻擊的器官。白介素、TNF-α、NF-κB、ICAM-1等可以使遠處臟器單核-巨噬細胞系統激活，釋放毒素，引起SIRS或過度代償性抗炎反應綜合征（CARS）重炎癥反應，造成肺泡毛細血管通透性增加，肺小血管收縮，支氣管痙攣，肺泡表面活性物質水解，導致肺水腫、肺通氣/血流比例失調、肺不張，此外，SAP通過FAS/FASL通路促進肺泡上皮細胞凋亡，最終進展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），危及生命[19-24]。

HBO治療直接作用于肺，緩解SAP等誘導SIRS造成的急性肺損傷，逆轉ARDS。HBO治療具有抗炎作用，Buras等[25]的研究證明HBO可通過增加內源性NOS表達，抑制ICAM-1的表達，減輕全身炎癥反應和肺損傷；其二急性肺損傷或發生ARDS時，會出現不同程度的肺水腫或肺不張，使彌散距離增大，HBO治療可增大氧分壓，增強氧氣的彌散能力，改善通氣/血流比例。

5小結與展望

綜上所述，SAP是多因素參與的全身炎癥反應，單一治療不能達到理想效果。HBO由于其在抗炎、抗氧化甚至在細胞分子生物學水平所表現出的優勢作用被人們所重視。HBO治療在SAP治療過程中通過改善各臟器微循環，逆轉缺血、缺氧的低灌注狀態，同時抑制細胞因子和炎癥介質的表達活性起到抗炎作用，并可以改善免疫系統功能，阻止疾病的進展。然而，當深入探討HBO的作用機制，特別是在細胞分子水平甚至基因水平研究其抑制過度炎癥反應，調控細胞凋亡時，國內相關研究尚不多見，而且HBO治療SAP的臨床效果以及具體的干預時間、治療療程尚有待進一步觀察、研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文編輯：許俊琴）