補腎活血中藥協定方在腎虛證不孕患者中的臨床應用研究

徐璐　胥杜娟　胡發明　梅金鳳　范荷花　趙玉華

[摘要]目的 探討補腎活血中藥協定方在腎虛證不孕患者治療中的臨床效果。方法 選取我科2013年2～10月的101例腎虛證型不孕患者（符合供精人工授精適應證）作為研究對象，隨機分為對照組（54例）和中藥組（47例）。對照組在自然狀態下監測卵泡發育，中藥組服用補腎活血中藥協定方，比較兩組的治療效果。結果 中藥組的內膜厚度厚于對照組，E2、P水平高于對照組，卵泡數多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。中藥組的周期妊娠率為29.8%，高于對照組的22.2%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 采用補腎活血中藥協定方治療腎虛型不孕癥可明顯改善卵巢功能，療效顯著，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]中醫藥；補腎活血協定方；腎虛證；臨床療效

[中圖分類號] R711.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（a）-0144-04

隨著輔助生殖技術治療方案的逐漸完善及多樣化，“個體化治療”的理念逐漸被廣大醫生及患者所接受，有效的中藥促排卵治療方案是不少生殖中心不斷努力嘗試的方向。

我院2009年11月獲得批準開展供精人工授精（artificial insemination donor，AID）項目，2010年12月共進行了216個AID周期，周期妊娠率達到30.9%；2011年共進行了946個AID周期；2012年進行了1183個AID周期。截至2015年12月共進行了5164個AID周期，累計周期妊娠率達到25.7%。2013年我院試管項目獲批準運行，此后人工授精患者行人授2～3個周期以上失敗后，多數轉行試管，因此2013年是我院AID項目快速發展階段，患者周期數完整，數據較有代表性（選取此段時期患者治療周期資料完整）。研究顯示，我院生殖科采用補腎治血中藥協定方在腎虛型供精人工授精患者中行控制性促排卵治療，可以提高患者的卵巢功能，從而進一步提高卵泡質量、內膜厚度，有效提高妊娠率，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院生殖科2013年2～10月的101例AID患者作為研究對象，隨機分成對照組（54例）和中藥組（47例），所有患者均符合以下標準。①不孕癥的診斷標準：35周歲以下婦女結婚1年未分居，性生活正常而未能受孕者；35周歲及以上婦女婚后同居，性生活正常，半年未能受孕者[1-2]。②經行AID相關體檢項目，符合AID診斷。剔除西藥尿促性激素等藥物促排周期患者，剔除其他證型如肝郁、血瘀等患者。經篩查后，所有患者均符合《中醫婦科學》[3]腎虛證診斷標準和《婦產科學》[4]診斷標準。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。對照組均為女性，年齡為20～40歲，平均（30.72±5.08）歲；不孕年限（5.73±4.19）年；抑制素B水平為（81.83±9.95）pg/ml；周期授精方式：宮頸管內人工受精（ICI）26例，宮腔內人工受精（IUI）25例。治療組均為女性；年齡為20～40歲，平均（31.05±4.96）歲；不孕年限為（6.05±4.50）年；抑制素B水平為（79.66±11.4）pg/ml；周期授精方式：ICI 22例，IUI 25例。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

兩組均監測血清抑制素B等指標，評估卵巢功能。中藥組服用補腎活血中藥協定方，組成：鹿角膠15 g，香附10 g，女貞子15 g，墨旱蓮10 g，白芍10 g，當歸10 g，熟地15 g，川芎10 g，紅花10 g，茺蔚子10 g等。月經第2～4天始服用中藥。中藥采用中藥顆粒劑型（廣東一方），200 ml白開水沖泡，混勻，1劑/d，分2次服用。對照組在自然狀態下監測卵泡發育。自然周期是相對促排卵周期而言，即不使用任何藥物，患者的內分泌狀態不受外界干擾，是患者自身狀態的體現。

1.3觀察指標

觀察兩組的激素血清抑制素B、血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平及超聲監測結果，比較兩組的臨床癥狀和不良反應發生率。檢測方法：①于體檢期間完成卵巢基礎內分泌的檢查；②一般于月經第10天開始監測（根據患者月經周期長短不同，起始時間可前后錯動1～2 d），監測卵泡至14～16 mm以上開始每日監測，并擇時抽血檢測患者的E2、P水平等；③兩組均于測得血清卵巢促黃體生成素（LH）>20 mIU/ml時行絨毛膜促性腺激素（HCG）10 000 IU肌內注射。

1.4療效評定

①卵巢功能改善指標包括基礎卵巢激素、卵子個數、排卵日激素水平等；②中醫證候指標參照《中醫病證診斷療效標準》[5]；③妊娠率。

1.5統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組HCG日相關指標的比較

中藥組的內膜厚度厚于對照組，E2、P水平高于對照組，卵泡數多于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組綜合療效的比較

中藥組的周期妊娠率為29.8%（14/47），對照組的周期妊娠率為22.2%（12/54），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3兩組的不良反應發生情況

中藥組僅1例出現輕度腹瀉，無明顯臨床意義；對照組無明顯不良反應。

3討論

卵巢儲備功能即卵巢皮質區形成優質卵母細胞的能力提示了卵巢內存留卵泡的數量和質量，反映了女性的生育潛能。卵巢功能的評估是所有生殖中心工作的重要方面，直接關系到患者的預后預期。影響卵巢功能的因素包括年齡因素、遺傳因素、免疫因素、感染因素、卵巢手術因素等。另外有研究顯示，過多或不規范的促排卵治療對患者的卵巢儲備功能有極大的影響[6]，因此在臨床工作中，如何正確評價患者的卵巢儲備功能，采取合適的調卵促卵方案達到最終的治療目的，是臨床工作的重要部分。Veronica等[7]首次提出了INH-ACT-FS系統的概念。研究顯示，正常的月經周期受性腺甾體系統和INH-ACT-FS系統作用[8]，在促性腺激素的作用下，卵巢內的卵泡被募集、發育并成熟排出。Veronica等[7]指出，INH-ACT-FS系統的異?？赡軐е侣雅菽ぜ毎皖w粒細胞功能失常，進而直接造成卵母細胞成熟障礙。Fujiwara等[9]檢測了INH/ACT系統中的mRNA水平，證實了在卵泡發育整個過程中INH-ACT-FS系統的調控作用，提示卵泡的發育、成熟與INHB等合成的能力相關性極強[10]。

抑制素B能夠評估卵巢功能的價值。在卵泡早期，即月經周期的第2～4天檢測患者的血清抑制素B水平，評價該患者的卵巢儲備功能，能夠預后其生殖預期。國內研究報道顯示，在試管患者行超促排卵治療的第3天時即早卵泡期，抽血檢測患者血清中的血清抑制素B水平，如血清中濃度>40 pg/ml，則近80%以上的患者可成功獲卵；當濃度<40 pg/ml時，約70%的患者可獲卵，但獲卵個數及卵子質量均低于前者，證實抑制素B水平可以評估卵巢儲備功能[11]。Seifer等[12]認為，過去重視的垂體分泌的FSH值較抑制素B而言僅為間接指標，抑制素B可直接體現卵巢儲備功能，當需要證實某位患者存在卵巢功能減退時，可抽取該患者卵泡早期的血液進行檢測，這時可發現，卵巢功能減退患者的抑制素B下降較FSH升高更早出現?；A內分泌激素值在正常范圍內的患者也可能存在隱藏卵巢儲備下降[13]，特別是在高齡患者中，即使患者的基礎內分泌激素值在正常范圍，但最終結局并不理想。

中醫生殖理論“腎-天癸-沖任-子宮”與西醫學的下丘腦-垂體-卵巢軸生理功能調節有頗多相似之處[14]。《黃帝內經素問·上古天真論》中對人的生殖功能作了概括，“女子七歲，腎氣盛、齒更發長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子，……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭。地道不通，故形壞而無子也”?！妒備洝分赋鲆驔_任、腎氣虛致不孕，“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也”，因此中醫理論基礎基本圍繞“腎藏精，為先天之本，主生殖”這一中心理論展開，腎虛型也是中醫不孕癥第一大證型。

我科將早卵泡期血清抑制素B水平作為評價卵巢儲備能力的指標，采用中藥早期干預卵泡發育，特別是在腎虛型不孕患者中采用補腎活血中藥協定方，效果確定。肝腎虛型不孕癥治當補腎、益精、養血、調和沖任，補腎活血方中，鹿角膠溫補肝腎，益精血，為君藥；香附、白芍調肝理氣，養血柔肝；女貞子、墨旱蓮為二至丸方，兩藥不同劑量配伍，療效頗異。本方取補腎、益陰為主，以上四藥補肝腎，助君藥而為臣；熟地、當歸、川芎和白芍為四物湯，與桃仁、紅花相伍名桃紅四物湯，為養血活血基礎方，與上藥相配伍，具有補精養血、調沖任和通血脈作用，補而不膩。現代藥理研究顯示，補腎養血類中藥具有類激素作用，可以有效促進卵泡的發育，增加激素受體，提高雌激素水平等[15-16]。

本研究選取AID患者這一特殊群體的目的是：作為評價不孕癥治療效果最有力的證據無疑是妊娠率，但妊娠率是由夫妻雙方因素決定的，選取AID可以剔除男方因素的影響，更好地體現藥物的治療效果。將血清抑制素B水平作為評價卵巢儲備能力的指標早已為大家所接受，當然血清抑制素B水平測定也存在一些局限性。本研究結果顯示，同一患者在藥物治療后隨著卵巢功能的改善，血清抑制素B水平呈上升趨勢（因數據較少未能提供），因此在治療早期作為卵巢功能的評估是可行的。我院生殖科采用補腎治血中藥協定方在腎虛型AID患者中行控制性促排卵治療，可以改善患者的卵巢功能，進一步提高卵泡質量及內膜厚度，提高妊娠率，從而為患者提供更多、更好的治療方案，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1]貝政平，來佩琍，張斌.婦產科疾病診斷標準[M].北京：科學出版社，2007：298.

[2]豐有吉，陳曉軍.婦產科精要[M].北京：人民衛生出版社，2009：439.

[3]馬寶璋.中醫婦科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2004：101-108.

[4]謝幸，茍文麗，等.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2014：354.

[5]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].南京：南京大學出版社，1994：233-234.

[6]李春燕，明蕾，張露，等.多次采卵手術對卵巢儲備功能的影響[J].武漢大學學報（醫學版），2014，35（3）：447-449.

[7]Veronica J，Roberts SB，Albert ER，et al.Expression of inhibin/activin system messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles women with polycystic ovarian syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，1994，79（3）：1434-1438.

[8]周衛琴，沈宗姬.卵泡生長不良性不孕癥INH-ACT-FS系統的改變及其意義[J].江蘇醫藥，2007，33（3）：225.

[9]Fujiwara T，Lambert-Messerlian G，Sidis Y，et al.Analysis of follicular fluid hormone concentrations and granulosea cell mRNA levels for the inhibin-activin-fiollistatin system：relation to oocyte and embryo characteristics[J].Fertil Steril，2000， 74（2）：348-355.

[10]Fanchin R，Sabino Cunha-Filho J，Schonauer LM，et al.Coordination of early antral follicles by luteal estradiol administration provides a basis for alternative controlled ovarian hyperstimulation regimens[J].Fertil Steril，2003，79（2）：316-322.

[11]吳日然，廖月嬋，葉云，等.測定血清抑制素B水平預測卵巢儲備力及調節控制性超排卵用藥的研究[J].中華婦產科雜志，2005，40（10）：679-681.

[12]Seifer DB，Scott RT，Bergh PA，et al.Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before arise in day 3 follicle-stimulating hormone[J].Fertil Steril，1999，72（1）：63-65.

[13]Hohmann FP，Laven JS，de Jong FH，et al.Relationship between inhibin A and B，estradiol and follicle growth dynamics during ovarian stimulation innormo-ovulatory women[J].Eur J Endocrinol，2005，22（16）：395-401.

[14]夏桂成.中醫婦科理論與實踐[M].北京：人民衛生出版社，2004：394.

[15]王玉娥，劉效群，趙瑞剛，等.補腎生血方對不孕癥分泌中期子宮內膜ER、PR、VEGF及PDGF影響的研究[J].新中醫，2006，38（1）：48-49.

[16]馬靈芝.促排卵湯對高雄激素所致不孕小鼠的實驗研究[J].河北中醫，2004，26（7）：554-556.

（收稿日期：2016-10-24 本文編輯：祁海文）