抗血小板藥物與胃腸黏膜損傷的研究進展

劉宇超　郭春林　丁瑞峰

【摘要】 膳食結構不合理、社會人口老齡化均使得心腦血管疾病高發，服用抗血小板藥物者驟增，其中氯吡格雷和阿司匹林使用率最高。雖然有很多研究表明服用抗血小板藥物后會出現胃腸黏膜損傷的癥狀，但是很少有報道分別闡明服用抗血小板藥物后出現消化系癥狀和未出現消化系癥狀的患者其胃腸黏膜損傷的情況，這對未病先防有很大貢獻。

【關鍵詞】 抗血小板藥物； 阿司匹林； 氯吡格雷； 胃黏膜損傷； 小腸黏膜損傷

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.5.076 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）05-0136-03

Research Progress of Anti-platelet Drugs and Gastrointestinal Mucosal Injury/LIU Yu-chao，GUO Chun-lin，DING Rui-feng.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（5）：136-138

【Abstract】 Unreasonable dietary structure and the aging of the social population have made the high incidence of cardiovascular and cerebrovascular diseases，so more and more patients take anti-platelet drugs，which have the highest utilization rate of Clopidogrel and Aspirin.Although there are many studies showed that patients taking anti-platelet drugs developed gastrointestinal mucosal injury symptoms after taking anti-platelet drugs，but few reports have respectively clarified the gastrointestinal mucosal injury consequences of patients who appear and didnt appear gastrointestinal symptoms after taking anti-platelet agents.This has a great contribution to the prevention before disease.

【Key words】 Anti-platelet drugs； Aspirin； Clopidogrel； Gastric mucosal injury； Small intestine mucosal injury

First-authors address：Baotou Medical College，Baotou 014010，China

在不同的患者人群中，抗血小板藥物被廣泛應用于心腦血管疾病的預防，雖然阿司匹林、氯吡格雷可以降低大型心血管事件的風險，但很多文獻已報道它們會產生多種上消化道的并發癥。因此，由于抗血小板藥物的使用率增加而使出現上消化道癥狀（例如消化道出血）的概率增加，這已成問題。雖然對于抗血小板藥的使用（低劑量阿司匹林和氯吡格雷）與胃腸道癥狀（包括消化道出血與穿孔）之間的關系已經報道過很多了，但鮮有報道分別闡明服用抗血小板藥物后出現消化系癥狀和未出現消化系癥狀的患者，其胃腸道黏膜損傷的情況，現就此研究進展予以展述。

1 胃腸道黏膜損傷機制

1.1 常見抗血小板藥物損傷胃腸黏膜的機制

1.1.1 阿司匹林 阿司匹林和所有的非甾體抗炎藥一樣，目前認為其損傷胃黏膜的機制主要是以下幾點，（1）局部作用：阿司匹林進入胃內后，機體釋放大量毒性物質刺激并損傷胃腸道黏膜屏障[1]。（2）全身作用：阿司匹林抑制胃黏膜的環氧合酶活性，使前列腺素（PG）生成減少，削弱胃黏膜的保護性因素，導致胃內環境變得更易因內部因素（如胃酸、胃蛋白酶、膽汁鹽）而受到局部損害，產生有利于消化性潰瘍生成及出血、穿孔等胃腸道并發癥發生的環境。由于阿司匹林降低血小板的聚集功能，從而增加阿司匹林相關性潰瘍消化道出血的發生率[2-3]。

阿司匹林致小腸損傷機制主要是：（1）環氧合酶的抑制導致腸黏膜完整性破壞，這是小腸損傷的第一步。（2）細菌移位：阿司匹林破壞腸道黏液層，加速細菌侵入黏膜，腸道菌群釋放內毒素[4]。（3）炎癥因素：黏膜損傷、細菌入侵可以吸引中性粒細胞向炎癥部位遷移和聚集，進一步加重黏膜損傷[5]。（4）肝腸循環：是產生小腸損傷的重要因素之一。（5）線粒體：即阿司匹林導致消化系黏膜損傷的“三級打擊”學說[6]。

1.1.2 氯吡格雷 氯吡格雷是二磷酸腺苷受體拮抗劑，本身無抗血小板活性，而是在腸道吸收后變成一種具有抗血小板活性的代謝產物[7-8]，抑制血小板釋放血管內皮生長因子，使黏膜損傷修復受阻，從而延遲胃潰瘍的修復或誘導其復發，使胃腸黏膜損傷加劇[9]。

1.2 胃腸道黏膜屏障受損

任何原因破壞胃黏膜上皮細胞增殖與凋亡的平衡，均可導致黏膜上皮細胞功能喪失、細胞間緊密連接受損、黏膜上皮屏障破壞，從而導致胃黏膜損傷。各種原因（包括抗血小板藥物）所致的胃黏膜上皮細胞凋亡是胃腸黏膜損傷的基本病理改變[10-11]。

2 服用抗血小板藥物無癥狀者的胃腸道黏膜損傷情況

在日本的一項關于服用抗血小板藥物無癥狀者的研究中表明：男性、尿酸高者、飲酒者的胃腸道黏膜損傷發生率較高；閉合型胃黏膜萎縮（竹本忠良將胃黏膜萎縮面的邊界未達賁門者定義為為閉合型萎縮，達賁門以上者為開放型萎縮）增加了使用抗血小板藥物無癥狀者重度胃腸道黏膜損傷的發病率[12]。而質子泵抑制劑（PPI）使胃腸道黏膜損傷比例明顯降低。

眾所周知，抗血小板藥物易引起上消化道出血，但抗血小板藥物引起的胃黏膜損傷并不一定都引起消化系統癥狀。很多長期服用抗血小板藥物的患者雖然內鏡下表現消化性潰瘍，但并沒有引起消化道癥狀和出血穿孔的發生，這就使服用抗血小板藥物無癥狀者容易錯過治療并進一步使病情發展。

因此，通過日本的這項研究就可以提前預防那些服用抗血小板藥物未出現癥狀，但胃黏膜卻已經受損的患者進一步出現消化系癥狀及消化道出血的情況，臨床工作者可對服用抗血小板藥物的患者進行宣教，尤其是男性、高尿酸者、有飲酒史者，建議他們定期進行胃腸鏡、13C呼氣試驗等的檢查，若發現胃黏膜損傷或幽門螺桿菌感染，及時進行治療，給臨床工作中的預防及治療帶來主動性。

3 服用抗血小板藥物有癥狀者的胃腸道黏膜損傷情況

3.1 胃黏膜損傷

3.1.1 流行病學調查 對服用抗血小板藥物后出現消化道癥狀的報道有很多。有文獻[13]報道：服用阿司匹林75～300 mg/d使胃腸道潰瘍出血等并發癥發生率增加2～4倍，即使10 mg/d亦會顯著降低前列腺素水平導致胃黏膜糜爛。英國一項用時長達4年的短暫性腦缺血隨訪研究發現：服用阿司匹林的副反應包括消化不良（31%）、消化道出血和穿孔（3%）。

3.1.2 抗血小板藥物消化道出血風險及預防 2010年ACCF/ACG/AHA聯合專家共識稱：單獨使用氯吡格雷或阿司匹林以及雙重療法都與消化道出血風險相關，然而若患者第一次出血后將有再次出血的高風險。其風險因素有：高齡，抗凝藥、非甾體抗炎藥（包括阿司匹林）的共同使用以及幽門螺桿菌感染，其風險隨著風險因素數量的增加而增加。

因此對于需要抗血小板治療并且有上消化道出血多風險因素的患者，預防就顯得格外重要。需要給患者使用PPI，同時囑患者定期做胃腸鏡、13C呼氣試驗等的檢查，以便及時觀察其胃腸黏膜損傷情況，及時治療防止消化道出血的發生。而對于上消化道出血低風險的患者不推薦常規使用PPI，因為共同使用氯吡格雷和PPI將減低氯吡格雷的藥效[14]。

3.1.3 Hp感染與抗血小板藥物服用者的胃腸道損傷之間的關系 Hp感染和使用抗血小板藥物者的胃腸道損傷之間的聯系還是有爭議的。2003年有報道稱：Hp感染率與服用抗血小板藥物者的潰瘍復發沒有相關性[15]。2004年一項意大利研究表明：認為在長期服用低劑量阿司匹林的老年人中Hp感染會加重服用抗血小板藥物者的胃黏膜損傷程度[16]。2009年日本學者Shiotani等[17]報道稱：Hp感染與服用低劑量阿司匹林者出現消化性潰瘍之間沒有關系。2015年日本的另一篇報道稱抗血小板藥物使用者，Hp感染率與伴有和不伴有胃腸道黏膜損傷之間并無明顯差別[12]。

在抗血小板藥物使用者中，Hp感染與消化性潰瘍或胃黏膜損傷之間的矛盾可能與因為幽門螺桿菌引起胃炎的嚴重性差異、胃炎分布位置的差異有關[18]。胃竇胃炎與酸分泌增加有關，這可能增加胃黏膜損傷率，然而，胃體胃炎與酸分泌減少相關，因此可能減低胃黏膜損傷發生率[18-19]。有報道稱：充足的胃酸分泌，Hp感染及阿司匹林可能引起胃黏膜的協同損傷[20]。因此它們之間關系還不能確定。

3.2 小腸黏膜損傷

3.2.1 流行病學調查 近年來隨著膠囊內鏡和雙氣囊小腸鏡檢查的普及，已有研究發現NSAIDs相關性小腸損傷已逐年增多，損傷程度比以往認識的胃損傷更嚴重[21]，其所致的出血率高于NSAIDs相關性胃損傷[22-23]。世界范圍內NSAIDs相關性胃腸損傷的發生率約為1/5[24]，但膠囊內鏡的研究發現，：短期用NSAIDs的患者中出現小腸損傷的機率大于1/2[25]。

3.2.2 臨床表現 缺鐵性貧血是NSAIDs相關性小腸損傷常見的首發癥狀[23]。在長期服用NSAIDs的患者中，大部分人無特征性的癥狀，極少數患者可引起小腸出血、壞死、阻塞、潰瘍、穿孔及低蛋白血癥、腹膜炎及橫膈膜等的發生[26-28]，然而一旦發生，卻是致命性的。因為目前對于NSAIDs相關性小腸損傷沒有明確有效的藥物， 而且由于患者的組織損傷和臨床癥狀之間的相關性較差，臨床診斷也充滿了挑戰。

服用抗血小板藥物易引起消化系黏膜損傷，對于服用抗血小板藥物無癥狀者并不一定是好事，容易耽誤治療，使無癥狀而逐漸發展為有癥狀，如腹痛、消化道出血、穿孔等。無癥狀者中，男性、尿酸高者、飲酒者的胃腸道黏膜損傷發生率較高；而PPI使用者伴有胃腸道黏膜損傷比例明顯降低。閉合型胃黏膜萎縮增加了使用抗血小板藥物無癥狀者重度胃腸道黏膜損傷的發病率。因此，臨床工作者可以對服用抗血小板藥物的患者進行宣教，尤其是男性、高尿酸者、有飲酒史者，要求他們定期進行胃鏡、腸鏡、13C呼氣試驗等的檢查，若發現胃黏膜損傷，及時進行治療，這將對臨床預防消化道出血，對于醫生掌控疾病的發展及治療方面提供很大的幫助。

抗血小板藥物引起胃黏膜損傷發生率高，單獨使用氯吡格雷或阿司匹林以及雙重療法都與消化道出血風險相關。然而抗血小板藥物引起的小腸黏膜損傷更高，并且其損傷程度比胃黏膜還要嚴重。其發病機制尚不明確，但可以確定的是除了藥物本身對環氧合酶的抑制外，其他多種因素也參與了此病的發生，目前臨床中尚無確切有效的藥物，更多的相關的基礎和臨床研究亟待進行。

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（收稿日期：2016-10-19）