中小劑量地塞米松預防下肢急性創傷后軟組織早期并發癥的臨床研究

馮宇 張睿 張玲 信維偉

中小劑量地塞米松預防下肢急性創傷后軟組織早期并發癥的臨床研究

馮宇 張睿 張玲 信維偉

目的探討中小劑量地塞米松對預防下肢急性創傷后軟組織早期并發癥的臨床效果。方法采用簡單抽樣法，選取2015年1月至2016年3月間在我院治療的符合標準的350例患者，隨機分為對照組（116例）、小劑量組（116例）和中等劑量組（117例）。患者入院后均接受基礎治療，對照組靜脈推注葡萄糖注射液，小劑量組靜脈推注地塞米松磷酸鈉（0.1 mg/Kg），中等劑量組靜脈推注地塞米松磷酸鈉（0.2 mg/Kg）。比較3組患者的患肢水皰發生率、肢體周徑比、IL-6與CRP水平、骨筋膜室綜合征發生率，以及其他不良反應發生的差異。結果48 h時，小劑量組及中等劑量組肢體周徑比明顯小于治療前（P＜0.05），且明顯小于對照組（P＜0.05）；小劑量組及中等劑量組間無顯著差異（P＞0.05）。48 h時，小劑量組及中等劑量組IL-6、CRP水平明顯低于治療前（P＜0.05），并明顯低于對照組（P＜0.05）；中等劑量組亦明顯低于小劑量組（P＜0.05）。小劑量組及中等劑量組患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率均明顯低于對照組（P＜0.05）；中、小劑量組間無明顯差異（P＞0.05）。三組間其他不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論中小劑量地塞米松均可有效預防下肢急性創傷后軟組織早期并發癥，但該效果沒有明顯的劑量依賴性。

中小劑量地塞米松下肢急性創傷軟組織早期并發癥

急性創傷后由于炎癥因子的作用，會造成機體一系列組織器官不同程度的損傷，包括局部軟組織腫脹、內臟器官損傷，嚴重者會導致系統炎癥反應綜合征、多器官功能障礙等并發癥[1-3]。肢體軟組織的嚴重腫脹是最常見的急性創傷后軟組織創傷，如得不到及時有效的處理，短時間內就會出現張力性水皰、軟組織缺血壞死，甚至可能出現骨筋膜室綜合征等嚴重的早期并發癥,不僅延長患者等待手術的時間，喪失最佳的早期手術時機，并可導致手術切口感染、縫合困難、愈合延遲，甚至肢體致殘，增加了患者的痛苦、醫療費用和住院時間[4-6]。因此，在處理急診創傷患者時，減輕肢體腫脹對預防軟組織早期并發癥具有重要的意義。

但是，目前對于處理急性創傷早期軟組織腫脹，除常規固定制動外，僅限于抬高患肢、局部冷敷、靜脈滴注甘露醇等，均未對軟組織腫脹的病理生理基礎，即炎癥反應進行必要的干預和處理。地塞米松具高抗炎效價、較長的半衰期、近乎為零的水鈉潴留作用，且價格低廉，是最常用的糖皮質激素[7-9]。常被用作術后鎮痛、減少組織水腫和預防惡心嘔吐等[9-10]，而未針對預防和治療急性創傷后軟組織早期并發癥的相關報道。

本研究擬通過臨床隨機對照的前瞻性研究，探討臨時性使用中小劑量地塞米松預防下肢創傷軟組織早期并發癥的有效性和安全性，并為今后臨床推廣應用提供安全有效的使用劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者入選標準：①年齡18～80歲；②生命體征平穩；③下肢骨折；④受傷時間＜6 h；⑤無軟組織破損；⑥無明確或潛在感染灶。

排除標準：外傷性休克；復合外傷；受傷時間＞6 h；急診手術患者；就診時已發生骨筋膜室綜合征患者；存在軟組織破損患者；存在明確或潛在感染灶患者；嚴重心肺功能不全患者；接受抗凝治療的患者；有活動性消化道潰瘍患者；庫興氏綜合癥患者；免疫系統缺陷患者；近期有類固醇治療病史；失控的糖尿病患者；青光眼患者；妊娠和哺乳期患者；地塞米松過敏患者；不能充分理解該實驗目的、方法和潛在風險的患者；不能主動配合治療的患者。

脫落標準：①不按醫囑用藥者；②因工作或者其他原因中途退出研究者；③因病情變化等原因接受其他種類抗炎治療者。

本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。采用簡單抽樣法，選取2015年1月至2016年3月間，在我院治療的符合標準的350例患者，簡單隨機化分組（計算機隨機數生成法），分為對照組（116例）、小劑量組（0.1 mg/Kg，116例）、中等劑量組（0.2 mg/Kg，117例）。經統計，3組患者具有可比性，年齡、性別、骨折部位等一般臨床資料均無顯著差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

1.2 治療方法

所有處置措施均由急診醫師在指定時間內對各組患者實施，對病區醫師、患者和數據分析人員使用盲法。

患者入院后均接受給予基礎治療，即患肢功能位石膏托固定、抬高，局部冷敷、靜脈滴注甘露醇。

對照組靜脈推注葡萄糖注射液10 mL。小劑量組靜脈推注地塞米松磷酸鈉（0.1 mg/Kg），5%的葡萄糖注射液稀釋至10 mL。中等劑量組靜脈推注地塞米松磷酸鈉（0.2 mg/Kg），用5%的葡萄糖注射液稀釋至10 mL。3組均為一次性給藥。

該項臨床實驗患者隨訪期限1年。實驗終點：①診斷為骨筋膜室綜合征需要行急診切開減壓手術；②隨訪時間達到1年；③手術切口感染；④同一部位再次骨折或手術；⑤患者失訪或拒絕繼續實驗。

1.3 評價指標

本研究包括主要及次要評價指標。主要評價指標為患肢水皰發生率、肢體周徑比。次要指標為IL-6與CRP水平、骨筋膜室綜合征發生率，以及其他不良反應發生率[7-9]。肢體周徑比指骨折部位患肢周徑/對側肢體同一部位周徑；跟骨骨折者，采用前踝至跟骨結節部的周徑。

分別于患者入院時（0 h），受傷后6 h、12 h、24 h、48 h采集靜脈血，測量其IL-6、CRP水平，IL-6采用ELISA法測定，CRP采用速率散射比濁法測定。同時記錄上述時間節點的肢體周徑比、ΔP以及疼痛VAS評分。ΔP：對于懷疑發生骨筋膜室綜合征的患者，將測量其骨筋膜室壓力。通過無菌操作，將14號穿刺針針尖置于骨折平面的骨筋膜室。穿刺針用生理鹽水灌注后連接血壓壓力傳感器，測量骨筋膜室壓力。ΔP=舒張壓-骨筋膜室壓力。當ΔP持續2 h小于30 mmHg時，則診斷為骨筋膜室綜合癥[11]。

1.4 統計方法

以SPSS11軟件進行統計分析。采用全分析集進行分析，對主要指標缺失值的估計，采用最接近的一次觀察值進行結轉。計量數據采用表示，組間、組內比較均采用t檢驗；計數數據組間、組內比較均采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 三組患者一般臨床資料比較Table 1Comparison of general clinical data of patients in three groups

2 結果

2.1 三組患者不同時間段肢體周徑比

三組患者0 h時肢體周徑比差異無統計學意義（P＞0.05），48 h時中小劑量組肢體周徑比明顯小于治療前（P＜0.05），且明顯小于對照組（P＜0.05），但中小劑量組間差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 三組患者不同時間段IL-6、CRP水平

三組患者0 h時IL-6、CRP水平差異無統計學意義（P＞0.05），48 h時中小劑量組IL-6、CRP水平明顯低于治療前（P＜0.05），且明顯低于對照組（P＜0.05），且中劑量組明顯低于小劑量組（P＜0.05）（表3、4）。

表2 三組患者不同時間段肢體周徑比比較Table 2Comparison of limb circumference in three groups at different time point

2.3 三組患者的患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率和其他不良反應發生率

三組均未見明顯感染、骨質疏松、消化道潰瘍等不良反應，對照組、小劑量組、中劑量組分別有7例、8例和10例出現局部紅腫等靜脈炎現象，停藥后予以50%硫酸鎂濕敷等處理后，癥狀消失；對照組、小劑量組、中劑量組分別有5例、5例和4例出現張力性水泡。小劑量組及中等劑量組患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率均明顯低于對照組（P＜0.05），但中小劑量組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。三組間其他不良反應發生率無顯著差異（P＞0.05）（表5）。

表3 三組患者不同時間段IL-6比較Table 3Comparison of IL-6 level in three groups at different time point

表4 三組患者不同時間段CRP比較Table 4Comparison of CRP level in three groups at different time point

表5 三組患者患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率、不良反應發生率比較Table 5Comparison of limb blister incidence,osteofascial compartment syndrome incidence rate,incidence of adverse reactions in three groups

3 討論

急性創傷后出血是導致軟組織腫脹的初始原因，而后創傷激發局部炎癥因子釋放，毛細血管通透性增加，炎性細胞浸潤，自由基增加，組織細胞酸中毒，蛋白質等膠體物質滲出，使組織間液的滲透壓升高、滲出增多，積聚的組織液促使組織間的液體壓力增加，動脈灌注壓增加、靜脈和淋巴回流減少，引起組織水腫，干擾了局部循環。炎癥導致局部組織水腫、缺氧，組織脆性增加，使得手術創面縫合困難，切口愈合能力下降。持續滲出的組織間液進入創傷導致的局部表皮與真皮分離產生的潛在腔隙，形成張力性水皰。張力性水皰通常出現在四肢“皮包骨”的部位，以下肢（小腿、踝關節和足部）多見。最早可在傷后6 h出現，一般發生在創傷后24～48 h。Strauss等[12]報道665例下肢骨折中，張力性水皰的發生率為7.2%，平均延遲外科手術7.7 d。由于水皰中具有合適的濕度、豐富的養料（血清），缺乏吞噬細胞，且細菌缺乏其他競爭者，增加了感染的風險[13]。Strauss等[12]還提出有13.3%患者出現水皰破潰、感染、皮膚壞死等并發癥。Varela等[14]報道將11例破裂的水皰作細菌培養，結果發現100%的細菌培養陽性率。如果出現張力性水皰只是進行一些簡單的局部處理，那么在局部封閉的骨筋膜室內，不斷升高的組織間壓力將導致骨筋膜室綜合征的形成[15-17]。脛骨骨折后小腿骨筋膜室綜合征的發生率為2%～9%，而跟骨骨折后其發生率可達5%～10%[18-20]。隨著骨筋膜室內壓力的進行性升高，組織細胞壞死、溶解，細胞內炎癥介質和細胞因子釋放到組織間，導致局部炎癥加劇，形成惡性循環[21]，最終將導致橫紋肌溶解引起急性腎臟損害、肌纖維化、肌肉攣縮、神經損傷等嚴重并發癥，甚至有肢體壞死和危及生命的風險。早期診斷和骨筋膜室切開減壓是預防嚴重并發癥的關鍵[22]。盡管近年來出現多種新技術，但準確及時地診斷骨筋膜室綜合征仍然非常困難[23-25]，且骨筋膜室切開減壓術本身也會導致感染、皮瓣壞死、瘢痕攣縮和功能障礙等其他并發癥[26]。因此，預防骨筋膜室綜合癥一直是創傷外科棘手又亟待解決的難題之一，早期積極治療控制肢體軟組織腫脹，是預防骨筋膜室綜合癥等并發癥的重要手段。

由此可見，炎癥反應是導致上述創傷后軟組織早期并發癥的病理生理基礎，預防或抑制炎癥反應能有效地降低軟組織并發癥的發生。因此，創傷早期應用具有抑制炎癥作用的糖皮質激素，可能成為臨床降低創傷后軟組織早期并發癥的新方法。但是，由于糖皮質激素可能導致傷口感染、消化道潰瘍、骨折愈合延遲等副作用。有文獻報道，糖皮質激素的這些副作用呈劑量和時間依賴性[27]，但是臨時性使用中小劑量糖皮質激素被證明是安全有效的[18-20]。

地塞米松是常用的糖皮質激素藥物，通過抑制炎癥介質相關酶、細胞因子、化學因子和黏附因子的基因轉錄，從而減少白三烯、前列腺素、TXA2等炎癥物質的生成，同時又能下調促炎因子，上調抑制促炎因子，并且提高血管對兒茶酚胺的敏感性，抑制白細胞和巨噬細胞移行血管外，減少組織的炎癥反應。文獻報道，圍手術期中小劑量的地塞米松可以安全有效地降低足踝和膝關節置換術后IL-6、CRP等炎性指標的水平，降低膝關節置換術后鎖鏈素的產生，減少患者住院天數[18-20]。大量研究表明，地塞米松不僅具有抑制手術創傷導致的炎癥反應和肺保護作用，同時并不增加感染、傷口延遲愈合、血糖增高等副作用的發生[18-26]。因此，地塞米松可以通過抑制炎癥的發生，從而預防或減少創傷后軟組織早期并發癥的發生。

本研究采用靜脈推注中小劑量地塞米松磷酸鈉注射液，48 h時肢體周徑明顯小于治療前（P＜0.05），且明顯小于對照組（P＜0.05）。48 h時小劑量組及中劑量組IL-6、CRP水平明顯低于治療前（P＜0.05），亦明顯低于對照組（P＜0.05），并且中劑量組IL-6、CRP水平明顯低于小劑量組（P＜0.05）。中小劑量組患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率均明顯低于對照組（P＜0.05）。結果證實，地塞米松可以通過抑制炎癥的發生，從而預防或減少創傷后軟組織早期并發癥的發生。同時，三組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），均未見明顯感染、骨質疏松、消化道潰瘍等不良反應，表明小劑量使用地塞米松是安全有效的。

本研究還發現，中、小劑量組在肢體周徑比、患肢水皰發生率、骨筋膜室綜合征發生率等的差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，考慮到地塞米松的臨床應用風險，我們建議采用0.1 mg/Kg劑量的地塞米松，應用于預防下肢急性創傷后軟組織早期并發癥

綜上所述，本研究通過隨機對照前瞻性研究，驗證了臨時性使用中小劑量地塞米松，預防下肢創傷軟組織早期并發癥，是安全有效的。同時，本研究采用普通廉價藥物，操作簡單，解決臨床急診常見的棘手問題，具有很強的臨床實用性和必要性。

[1]盛志勇,姚詠明,林洪遠.全身炎癥反應和多器官功能障礙綜合征認識的變遷及現狀[J].解放軍醫學雜志,2002,27(2):98-100.

[2]Salerno A,Hermann R.Efficacy and safety of steroid use for postoperative pain relief[J].J Bone Joint Surg Am,2006,88(6): 1361-1372.

[3]Kethy M,Sarah E,Stavros G,et al.Steroid modulation of cytokine released desmosine levels in bilateral total knee replacement.A prospective double-blind randomized controlled Trial[J].J Bone Joint Surg Am,2012,94(23):2120-2127.

[4]Backes JR,Bentley JC,Politi JR,et al.Dexamethasone reduces length of hospitalization and improves postoperative pain and nausea after total joint arthroplasty:a prospective randomized controlled[J].J Arthroplasty,2013,28(8 Suppl):11-17.

[5]Stewart R,Bill R,Ullah R,et al.Dexamethasone reduces pain after tonsillectomy in adults[J].Clin Otolaryngol Allied Sci,2002, 27(5):321-326.

[6]Sauerland S,Nagelschmidt M,Mallmann P,et al.Risks and benefits of preoperative high dose methylprednisolone in surgical patients:a systematic review[J].Drug saf,2000,23(5):449-461.

[7]Thorén H,Sn?ll J,Kormi E,et al.Dose perioperative glucocorticosteroid treatment correlate with disturbance in surgical wound healing after treatment of facial fractures?A retrospective study [J].J Oral Maxillofac Surg,2009,67(9):1884-1888.

[8]Waldron NH,Jones CA,Gan TJ,et al.Impact of perioperative dexamethasone on postoperative analgesia and side-effect:systematic review and meta-analysis[J].Br J Anaesth,2013,110(2):191-200.

[9]Sn?ll J,Kormi E,Lindqvist C,et al.Impairment of wound healing afteroperativetreatmentofmandibularfractures,andthe influence of dexamethasone[J].Br J Oral Maxillofac Surg, 2013,51(8):808-812.

[10]De Oliveira GS Jr,Almeida MD,Benzon HT,et al.Perioperative single dose systemic dexamethasone for postoperative pain:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Anaesthesiology, 2011,115(3):575-588.

[11]Duckworth AD,Mitchell SE,Molyneux SG,et al.Acute compartment syndrome of the forearm[J].J Bone Joint Surg Am,2012,94(10):e63.

[12]Strauss EJ,Petrucelli G,Bong M,et al.Blisters associated with lower-extremity fracture:results of a prospective treatment protocol[J].J Orthop Trauma,2006,20(9):618-622.

[13]俞光榮.跟骨骨折的基礎與臨床研究[M].上海:上海科學技術出版社,2008.

[14]Varela CD,Vaughan TK,Carr JB,et al.Fracture blisters:clinical and pathological aspect[J].J Orthop Trauma,1993,7(5):7417-7427.

[15]Durán WN,Takenaka H,Hobson RW 2nd.Microvascular pathophysiology of skeletal muscle ischemia-reperfusion[J]. SeminVasc Surg,1998,11(3):203-214.

[16]Mars M,Hadley GP.Raised intracompartmental pressure and compartment syndromes[J].Injury,1998,29(6):403-411.

[17]Elliott KG,Johnstone AJ.Diagnosing acute compartment syndrome [J].J Bone Joint Surg Br,2003,85(5):625-632.

[18]Olson SA,Glasgow RR.Acute compartment syndrome in lower extremity musculoskeletal trauma[J].J Am Acad Orthop Surg, 2005,13(7):436-444.

[19]McQueen MM,Gaston P,Court-Brown CM.Acute compartment syndrome.Who is at risk[J]?J Bone Joint Surg Br,2000,82(2): 200-203.

[20]Park S,Ahn J,Gee AO,et al.Compartment syndrome in tibial fractures[J].J Orthop Trauma,2009,23(7):514-518.

[21]Perron AD,Brady WJ,Keats TE.Orthopedic pitfalls in the ED: acute compartment syndrome[J].Am J Emerg Med,2001,19(5): 413-416.

[22]Bhattacharyya T,Vrahas MS.The medical-legal aspects of compartment syndrome[J].J Bone Joint Surg Am,2004,86-A(4): 864-868.

[23]Ulmer T.The clinical diagnosis of compartment syndrome of the lower leg:are clinical findings predictive of the disorder[J]?J Orthop Trauma,2002,16(8):572-577.

[24]O'Toole RV,Whitney A,Merchant N,et al.Variation in diagnosis of compartment syndrome by surgeons treating tibial shaft fractures [J].J Trauma,2009,67(4):735-741.

[25]Collinge C,Kuper M.Comparison of three methods for measuring intracompartmental pressure in injured limbs of trauma patients [J].J Orthop Trauma,2010,24(6):364-368.

[26]Velmahos GC,Theodorou D,Demetriades D,et al.Complications and nonclosure rates of fasciotomy for trauma and related risk factors[J].World J Surg,1997,21(3):247-252.

[27]Karanicolas PJ,Smith SE,Kanbur B,et al.The impact of prophylactic dexamethasoneonnauseaandvomitingafterlaparoscopic cholecystectomy:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Surg,2008,248(5):751-762.

Small and Medium Dose of Dexamethasone on Prevention of Early Complications of Soft Tissue after Acute Trauma in Lower Extremity

ObjectiveTo investigate the clinical effect of small and medium dose of dexamethasone on prevention of early complications of soft tissue after acute trauma in lower extremity.MethodsFrom January 2015 to March 2016,350 patients with acute trauma in lower extremity were selected by using simple sampling method.All the patients were divided into 3 groups through a simple randomization,116 cases in the control group,116 cases in the small dose group,117 cases in the medium dose group.All patients were treated with basic treatment,then the control group were treated with glucose infusion by intravenous injection,small dose group were treated with dexamethasone(0.1 mg/Kg)infusion by intravenous injection,medium dose group were treated with dexamethasone(0.2 mg/Kg)infusion by intravenous injection.The difference of limb blister incidence,limb circumference ratio,IL-6,CRP,osteofascial compartment syndrome occurred rate and adverse reaction rate among the three groups were compared.ResultsLimb circumference ratio of small dose group and medium dose group at 48 h were significantly less than that before treatment(P＜0.05),and were both significantly less than that of the control group(P＜0.05).But the difference between small dose group and medium dose groups had no statistical significance(P＞0.05).The level of CRP and IL-6 at 48 h in small dose group and medium dose group were significantly lower than that before treatment(P＜0.05),and was significantly lower than that in control group(P＜0.05),and the IL-6 and CRP levels in the middle dose group were significantly lower than those in the small dose group(P＜0.05).The limb blisterincidence,osteofascial compartment syndrome incidence rate of small dose group and middle dose group were significantly lower than that of the control group(P＜0.05).But there was no statistical significance between small dose group and medium dose group(P＞0.05).The adverse reaction among the three groups had no statistical significance(P＞0.05).ConclusionThe rate of early complications of soft tissue after acute trauma of lower extremity can be effectively reduced by application of small and medium dose of dexamethasone.However,application of medium dose of dexamethasone can not increase the patient's clinical effect.

Small and medium dose;Dexamethasone;Acute trauma of lower extremity;Early complications of soft tissue

R683.42

A

1673－0364（2017）01－0029－05

FENG Yu1,ZHANG Rui2,ZHANG Ling2,XIN Weiwei1．
1 Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China;2 South Hospital of Renji Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200127,China.Corresponding author:XIN Weiwei(E-mail:fengyuyxtg@163.com).

2016年8月10日；

2016年9月23日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.01.008

上海市衛生與計劃生育委員會科研課題面上項目（201440605）。

200127上海市上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院（馮宇，信維偉）；201112上海市上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南院（張睿，張玲）。

信維偉（E-mail：fengyuyxtg@163.com）。