阿立哌唑聯合舍曲林治療以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥的應用價值研究

王小全，馬素杰，穆小梅，周海曉

（甘肅省天水市精神病醫院，甘肅 天水 741000）

阿立哌唑聯合舍曲林治療以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥的應用價值研究

王小全，馬素杰，穆小梅，周海曉

（甘肅省天水市精神病醫院，甘肅 天水 741000）

目的 探討阿立哌唑聯合舍曲林對以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥的臨床療效、安全性和社會功能恢復情況。方法 隨機將82例以陰性癥狀為主的符合《國際疾病分類（第10版）》F20.5殘留型精神分裂癥診斷標準的患者分為兩組，研究組（42例）應用阿立哌唑口腔崩解片聯合舍曲林膠囊治療，對照組（40例）單用阿立哌唑口腔崩解片治療。于治療前及治療2、4、8、12周末，比較兩組陰性癥狀評定量表（SANS）、不良反應量表（TESS）得分，判斷療效及安全性，采用住院精神病患者社會功能評定量表（SSPI）評定患者社會功能。結果 治療12周末，兩組SANS總分及因子分比較，差異有顯著性（P＜0.05）；研究組總有效率為69.0%，優于對照組的45.0%（P＜0.05）；研究組SSPI評分高于對照組（P＜0.05）；兩組TESS評分及不良反應發生率無明顯差異（P＞0.05）。結論 阿立哌唑聯合舍曲林在改善慢性精神分裂癥陰性癥狀及提高患者社會功能方面優于單用阿立哌唑。

慢性精神分裂癥；陰性癥狀；社會功能；阿立哌唑；舍曲林

以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者病情較穩定，多以精神缺陷性癥狀，即情感淡漠、思維活動貧乏、意志減退、社交興趣缺乏、注意力障礙等綜合癥狀為主[1]。此類疾病病程遷延，反復加重或惡化，不僅給患者帶來巨大痛苦，也給其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[2]。目前，臨床治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥是一個非常棘手的問題[3]。我國對于慢性精神分裂癥的治療，多數情況下僅依靠抗精神病類藥物，但很多臨床研究表明[4]，其治療效果并不滿意。隨著醫療技術的發展，人們對疾病的認識不斷深入，以抗抑郁藥物作為增效劑輔助治療慢性精神分裂癥是近年來的探索方向。國內外學者認為：部分5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制藥具有抗焦慮、抗抑郁，增加人體活力的效果，對于提高慢性精神分裂癥的療效具有顯著作用[5～9]。因此，我們對阿立哌唑聯合舍曲林治療以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥的效果及提高患者社會功能方面的價值進行探討。

1 對象與方法

1.1 對象

選取天水市精神病醫院2014年2月至2015年6月的住院患者，納入標準：（1）符合《國際疾病分類（第10版）》[10]（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）F20.5殘留型精神分裂癥診斷標準，性別不限；（2）年齡＞20歲；（3）病程≥5年；（4）入組前血、尿、便常規及生化檢查均正常。排除標準：腦部器質性疾病，嚴重軀體疾病，既往有類似藥物過敏史，有藥物、酒精依賴者，妊娠或準備妊娠的婦女，哺乳期婦女。共收集86例，因療程及失訪原因脫落4例，將其余82例患者按入院先后配對設計隨機分為阿立哌唑口腔崩解片合并舍曲林膠囊組（研究組）和單用阿立哌唑口腔崩解片組（對照組）。研究組42例，男性22例，女性20例；年齡24～63歲，平均年齡（45.46± 10.27）歲；病程8～35年，平均病程（18.38±7.67）年。對照組40例，男性24例，女性16例；年齡25～64歲，平均年齡（45.31± 10.28）歲；病程7～36年，平均病程（18.65±7.29）年。兩組年齡、性別、病程比較，差異無顯著性（P＞0.05）。所有入組患者均簽署知情同意書，報天水市精神病醫院倫理委員會批準后開展研究。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 患者入組前逐漸停用其他抗精神病藥物，研究前藥物清洗一周[11]。研究組給予阿立哌唑口腔崩解片（博思清，5 mg/片，批次：100204，成都康弘藥業集團股份有限公司），起始劑量5 mg/d，一周后視情況調整至10～25 mg/d；平均劑量（17.25±5.75）mg/d；同時給予舍曲林膠囊（順逸，50 mg/片，批次：100202，四川百草生物藥業有限公司），50 mg/d，必要時加至100 mg/d，平均劑量（65.20±24.70）mg/d。對照組單用阿立哌唑口腔崩解片，起始劑量為5 mg/d，一周后視情況調整至5～25 mg/d，平均劑量（17.15±6.17）mg/d，觀察12周。治療期間監測患者血常規、心電圖及肝功能，不使用其他抗精神病藥物，若出現錐體外系不良反應，可使用安坦、心得安，睡眠質量欠佳者可使用苯二氮卓類藥物。

1.2.2 問卷測評 兩名經過統一培訓的主治醫師分別在治療前和治療2、4、8、12周末采用陰性癥狀評定量表（Scale for Assessment of Negative Symptoms，SANS）[12]、不良反應量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）[12]、住院精神病患者社會功能評定量表（Scale of Social Function Psychosis Inpatient，SSPI）[13]評價兩組療效、安全性及患者社會功能。

1.3 評價標準

以治療前與治療后12周SANS總分減分率評定療效。減分率=基線總分-治療后總分/基線總分×100%[14]。減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率＜75%為顯效，25%≤減分率＜50%為有效，減分率＜25%為無效。有效率=（痊愈+顯效+有效）÷總例數×100%。

1.4 統計方法

采用SPSS 11.0進行數據分析，計量資料比較采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，顯著性水平α=0.05（雙側）。

2 結果

2.1 兩組SANS評分比較

研究組治療兩周末SANS總分較治療前低（P＜0.05），對照組治療4周末SANS總分顯著下降（P＜0.05）。組內比較發現，研究組思維貧乏、注意障礙因子分治療兩周末時較治療前低（P＜0.05），其他因子分及對照組各因子分治療4周末較治療前低（P＜0.05或P＜0.01）。組間比較發現，研究組各因子分及總分在治療8周末及12周末時與對照組比較，差異均有顯著性（P＜0.01），見表1。

表1 兩組SANS評分比較（±s，分）

表1 兩組SANS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與研究組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別研究組（n=42）對照組（n=40）時間治療前治療兩周末治療4周末治療8周末治療12周末治療前治療兩周末治療4周末治療8周末治療12周末情感平淡及遲鈍4.16±0.97 3.87±0.89 3.69±0.82* 3.07±0.79** 2.11±0.78** 4.09±0.83 3.86±0.91 3.70±0.87* 3.43±0.69**#2.48±0.76**#思維貧乏3.97±0.43 3.59±0.91* 3.17±0.76** 2.46±0.88** 2.01±0.76** 4.01±0.56 3.80±0.85 3.61±0.83*#3.02±0.87**##2.48±0.76**#意志減退3.96±0.78 3.76±0.85 3.58±0.79* 3.01±0.84** 2.31±0.78** 4.01±0.55 3.81±0.77 3.65±0.81* 3.42±0.75**#2.91±0.42**##興趣/社交缺乏4.11±0.63 3.96±0.47 3.69±0.95* 3.17±0.79** 2.21±0.78** 4.03±0.97 3.89±0.77 3.73±0.85* 3.46±0.79** 2.77±0.82**##注意障礙3.98±0.76 3.59±0.85* 3.38±0.82** 2.76±0.88** 2.21±0.76** 4.02±0.91 3.82±0.87 3.61±0.77*#3.32±0.87**#2.58±0.76**#總分68.36±7.28 62.05±6.45* 57.17±5.29** 42.66±6.19** 38.71±4.16** 69.03±6.29 65.69±6.29 58.54±6.65* 52.65±5.67**##47.38±5.676**##

2.2 兩組臨床療效比較

研究結束時，研究組痊愈4例（9.5%），顯效12例（28.6%），有效13例（30.9%），無效13例（30.9%），總有效29例（69.0%）；對照組痊愈1例（2.5%），顯效8例（20.%），有效9例（22.5%），無效22例（55.0%），總有效18例（45.0%），兩組有顯著性差異（χ2=5.89，P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應比較

研究組震顫4例，靜坐不能3例，肝功能異常3例，頭暈4例，惡心2例，消化不良1例；對照組分別為4、3、2、6、2、0例。兩組不良反應均為輕中度，不良反應發生率差異無顯著性（P＞0.05）。治療后，兩組TESS評分比較，差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

表2 兩組TESS評分比較（±s，分）

表2 兩組TESS評分比較（±s，分）

注：與對照組比較，P＞0.05

組別 治療4周末 治療8周末 治療12周末研究組（n=42）對照組（n=40）治療兩周末1.7±0.8 2.1±1.1 2.3±1.0 2.2±1.1 2.6±1.6 2.8±1.4 3.5±1.9 3.6±2.3

2.4 兩組SSPI評分比較

研究組因子I、因子II得分及總分在治療4周末顯著改善，研究組因子III、對照組因子I及因子II得分與總分在治療8周末有顯著改善。組間比較，因子I、因子II、因子III得分及總分在治療12周末差異顯著（P＜0.05或P＜0.01），其中因子II得分在治療8周末與對照組比較，差異顯著（P＜0.01），見表3。

表3 兩組SSPI評分比較（±s，分）

表3 兩組SSPI評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與研究組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別 時間 因子II（主動性和社交能力）因子III（社會活動技能）研究組（n=42）總分6.78±2.47 7.02±2.21 7.84±2.43* 9.28±1.97** 13.27±2.03**對照組（n=40）治療前治療兩周末治療4周末治療8周末治療12周末治療前治療兩周末治療4周末治療8周末治療12周末因子I（日常生活能力）1.67±0.85 1.80±0.63 2.01±0.51* 2.35±0.58** 2.68±0.75** 1.71±0.88 1.89±0.77 1.98±0.56 2.10±0.49* 2.12±054**##1.15±0.46 1.22±0.44 1.41±0.56* 1.79±0.48** 2.10±0.52 1.16±0.52 1.20±0.62 1.35±0.47 1.41±0.54*##1.82±0.41**#1.12±0.47 1.20±0.75 1.29±0.75 1.42±0.72* 1.82±0.71** 1.05±0.71 1.15±0.55 1.20±0.44 1.23±0.75 1.42±0.85##6.85±2.21 7.11±2.32 7.53±2.07 7.92±2.25* 8.87±2.73*##

3 討論

以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥往往療效較差，預后不良，社會功能受損嚴重，容易發展為精神殘疾。近幾年的研究多集中在抗抑郁藥輔助抗精神病藥對陰性癥狀的治療，多數研究結果證實這種治療對陰性癥狀有效[5～9]。我們通過觀察發現，治療以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥時，在使用阿立哌唑口腔崩解片的基礎上聯合舍曲林膠囊，對陰性癥狀的改善總有效率達69.0%，明顯高于單用阿立哌唑口腔崩解片組的45.0%，并且不增加不良反應。取得以上效果的可能原因為：精神分裂癥的陰性癥狀不僅與多巴胺（DA）功能下降有關，而且與5-HT2B功能有關[15～19]。阿立哌唑的抗精神病作用可能與D2受體及5-HT1A受體部分拮抗作用和5-HT2A受體拮抗作用有關，它也是D2受體部分激動劑，D1受體激動劑。阿立哌唑與D2L、D2S受體的親和力比D3、D4受體高，對D2L受體有雙向（拮抗與激動）作用[20]。舍曲林除了通過5-HT改善情緒的作用外，還具有一定的多巴胺攝取抑制作用，使用舍曲林可使腦內所有多巴胺受體激活[21]。唐巖等[22]研究認為，舍曲林可以增加突觸間隙去甲腎上腺素含量，使人的反應速度增快，情感活躍，從而起到改善精神分裂癥陰性癥狀的作用。因此，選擇舍曲林治療精神分裂癥患者陰性癥狀有其藥理學機制上的獨特性[23]，并且舍曲林對P4502D6的抑制作用甚輕，藥物之間相互作用的傾向性較低[24]。由于兩種藥物的獨特藥理機制，在治療慢性精神分裂癥的陰性癥狀中起到了協同作用。

我們還發現，兩藥聯合使用，除了改善陰性癥狀外，患者的日常生活能力、社交能力、社會活動技能等諸多方面均有所改善。其原因可能為：以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者SANS總分及分量表得分與大部分認知量表成績相關，而分量表中尤其是注意障礙因子與認知功能障礙密切相關[25，26]。有研究[27，28]指出，恢復期或長期住院的男性精神分裂癥患者認知功能與社會功能損害密切相關，并且認知功能變化與其社會功能變化一致。我們知道，舍曲林、阿立哌唑能改善精神分裂癥陰性癥狀，并且能很好地提升精神分裂癥患者的認知功能[28，29]。

綜上所述，阿立哌唑聯合舍曲林治療慢性精神分裂癥陰性癥狀臨床效果好，安全性高，社會功能恢復明顯，值得臨床推廣應用。

[1]張桂花，曾麗蘋，趙祖安，等.院內綜合康復治療對慢性精神分裂癥患者生活質量的影響[J].中國醫藥導報，2011，26（8）：162-164.

[2]曾德志，樊學文，陳克全，等.帕羅西汀治療精神分裂癥的輔助作用[J].臨床精神醫學雜志，2007，70（1）：44-45.

[3]Stahl S M.Esgential psychophamermacolgy[M].New York：Cambridge university Press，2000.

[4]A Mcghie，Chapman J.Disorders of attention and perception in early schizophrenia[J].British Journal of Medical Psychology，2011，34（2）：103-116.

[5]朱玉卿，張素娟，張德兵.氯丙咪嗦與舒必利輔助治療精神分裂癥陰性癥狀的對照研究[J].臨床精神醫學雜志，1999，9（4）：204-205.

[6]李洪祥，王琦，翟淑華.文拉法辛合并抗精神病藥物治療精神分裂癥陰性癥狀療效研究[J].中國神經精神疾病雜志，2004，30（4）：210.

[7]姜祥智，劉玉蘭，張文忠.加用百憂解治療精神分裂癥陰性癥狀[J].臨床精神醫學雜志，1999，9（2）：108.

[8]Goff D C，Midha K K，Sarid-Segal O，et al.A placebo-controlled trial of fluoxetine added to neuroleptic in patients with schizophrenia[J].Psychopharmacology（Berl），1995，117（4）：417-423.

[9]Jockers Scherubl M，Godemann F，Pietzcker A.Negative symptoms of schizophrenia are improved by paroxetine added to neuroleptics：a pilot study[J].J Clin Psychiatry，2001，62（7）：573.

[10]世界衛生組織.ICD-10精神與行為分類[M].范肖東，汪向東，于欣，等，譯.北京：人民衛生出版社：1993.

[11]喻東山.談藥物清洗[J].臨床精神醫學雜志，1998，8（4）：35.

[12]張明園.精神科評定量表[M].長沙：湖南科學技術出版社，1993.

[13]張作計.行為醫學量表手冊[M].北京：中華醫學電子音像出版社，2005.

[14]喻東山.減分率公式的修正[J].臨床精神醫學雜志，1995，5（1）：12.

[15]顏文偉.精神分裂癥的陰性癥狀[J].上海精神醫學，1990（2）：88-90. [16]李飛，江開達，錢伊萍，等.精神分裂癥患者核心家系的5-羥色胺2A受體基因的傳遞/不平衡檢驗分析[J].中華精神科雜志，2001，34（4）：12-14.

[17]胡憲章，周儒倫，陳昌惠，等.精神分裂癥與四個候選功能基多態性的關系[J].中華精神科雜志，2001，34（2）：90-93.

[18]Trichard C，Paillere-Martinot M L，Attar-Levy D，et al.Binding of antipsychotic drugs to cortical 5-HT2A receptors：a PET studyof chlorpromazine，clozapine，and amisulpride in schizophrenic patients[J].Am J Psychiatry，1998，155（4）：505-508.

[19]Jordan S，Koprivica V，Chen Ruoyan，et al.The antipsychotic aripiprazole is a potent，partial agonist at the human 5-HT1A receptor[J].Eur J Pharmacol，2002，441（3）：137-140.

[20]許秀峰，司天梅，李濤，等.阿立哌臨床應用專家建議（一）[J].臨床精神醫學雜志，2014，24（6）：361-363.

[21]張淑芬，潘繼英，全傳升.舍曲林治療精神分裂癥的輔助作用[J].臨床精神醫學雜志，2010，20（2）：109-110.

[22]唐巖，張軼杰，付榮，等.氯氮平合并舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效[J].現代預防醫學，2013，40（2）：379-381.

[23]鄧悅，許行健，龔梅恩.舍曲林聯合小劑量舒必利治療抑郁癥臨床觀察[J].臨床心身疾病雜志，2006，12（4）：241-242.

[24]沈漁郵.精神病學[M].4版.北京：人民衛生出版社，2002.

[25]郭昕，唐小偉，許曉峰.以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥患者認知功能研究[J].現代診斷與治療，2014，25（19）：4334-4335.

[26]李益民，朱宏亮，夏鎮南，等.精神分裂癥患者認知功能與社會功能的相關性[J].四川精神衛生，2009，22（3）：129-132.

[27]劉軍軍，邵阿林，吳兵，等.長期住院的男性精神分裂癥患者認知功能與社會功能研究[J].臨床精神醫學雜志，2016，16（1）：38-40.

[28]范潔，徐曉燕，奚娟，等.阿立哌唑與利培酮改善精神分裂癥認知功能的療效比較[J].中國醫院藥學雜志，2013，33（24）：2059-2062.

[29]陳巖，郭雪梅，劉偉，等.舍曲林對穩定期精神分裂癥患者認知功能的影響[J].山西醫藥雜志，2015，44（16）：1932-1933.

R749.053

B

1671-1246（2017）01-0151-03