淺論對遺傳因素所致兒童智力障礙進行診斷的方法

李小玲

（廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西 南寧 530003）

·綜述·

淺論對遺傳因素所致兒童智力障礙進行診斷的方法

李小玲

（廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西 南寧 530003）

兒童智力障礙是兒科臨床上常見的神經系統疾病。該病是由多種遺傳因素和環境因素共同作用的結果。明確兒童智力障礙的發病原因、對該病患兒的病情進行早期診斷對于改善其預后具有重要的意義。本文通過對導致兒童智力障礙發生的遺傳因素及由遺傳因素所致兒童智力障礙的診斷方法進行分析，以期提高該類型兒童智力障礙患兒的診治效果，改善其預后。

兒童智力障礙；遺傳因素；診斷方法

兒童智力障礙是兒科臨床上致殘率較高的一種疾病，是指兒童在機體發育過程中出現的認知能力（即其韋氏兒童智力測驗的結果＜70分）低于同齡人、社會適應能力存在明顯障礙的疾病[1]。該病的發病率約為1%～3%。近年來，醫學界對兒童智力障礙發病原因的研究不斷深入，尤其對遺傳因素在該病發生、發展中的作用進行了大量的研究。在本次研究中，筆者通過對導致兒童智力障礙發生的遺傳因素及由遺傳因素所致兒童智力障礙的診斷方法進行分析，以期提高該類型兒童智力障礙的診治效果，從而改善患兒的預后。

1 對兒童智力障礙病因的分析

1.1 由非遺傳因素所致兒童智力障礙的病因

兒童智力障礙發病原因的異質性較高。大量的臨床調查資料顯示，在導致兒童智力障礙發病的原因中，非遺傳因素（即外在環境因素）所占的比例約為20%，具體包括產婦在圍生期發生嚴重感染、產婦存在孕期營養不良、早產、胎兒長期宮內缺氧、產婦有外傷史、產婦大量或長期使用神經毒性藥物等。此外，文化教育的缺陷也是導致兒童智力障礙發生的外部原因之一[2]。

1.2 由遺傳因素所致兒童智力障礙的病因

已有的臨床研究結果證實，在導致兒童智力障礙發病的原因中，遺傳因素（包括染色體異常、單基因病變、多基因病變及線粒體疾病等）所占的比例達25%以上。在患有智力障礙的兒童中，約有65%的中-重度智力障礙患兒、20%的輕度智力障礙患兒發病的原因均為遺傳因素[3]。曾有文獻報道，在重度智力障礙患兒中，有25%的患兒存在染色體異常的現象，其中存在性染色體異常的患兒占染色體異常患兒總數的10%～12%，發生基因突變的患兒占染色體異常患兒總數的16%～39%，存在常染色體異常的患兒占染色體異常患兒總數的10%～20%[4]。

1.2.1 染色體異常與兒童智力障礙 染色體異常也叫染色體發育不全，其分類包括染色體數量畸變和染色體結構畸變。其中，染色體數量畸變是指染色體的數目增多、減少和出現三倍體；染色體結構畸變是指染色體的結構發生平衡易位、缺失、重復、非整體倍、雙著絲粒染色體、環狀染色體及標記染色體等。傳統的染色體分析法在進行兒童智力障礙病因檢測中的應用最早。在應用此法進行檢測時，5～10 Mb以上的染色體異常都能被及時發現、準確診斷[5]。有10%的智力障礙患兒可經傳統的染色體分析法確定發病的真正原因。有調查資料顯示，在由染色體異常所致智力障礙患兒中，由21-三體綜合征所致智力障礙患兒所占的比例達2/3，其次為由X染色體非整倍體所致智力障礙患兒[6]。目前，在臨床上，由染色體非整體倍、染色體缺失、重復所致的兒童智力障礙極易被確診。對由染色體平衡易位、環狀染色體、標記染色體所致的兒童智力障礙進行確診則存在較大的困難。

1.2.2 單基因病變與兒童智力障礙 單基因病變與智力障礙的發生密切相關。約有8%的智力障礙患者存在單基因突變，包括常染色體的單基因突變和性染色體的單基因突變。其中，以脆性X綜合征基因FMR1突變最為常見，其在男性中的發病率約為1/6000。目前，在X染色體上共發現84個與智力障礙相關的基因。有調查資料顯示，智力障礙在男性、女性中的發病比例約為1.3：1。這一調查結果證實，X染色體異常與兒童智力障礙的發生密切相關[7]。在X染色體上存在的可導致智力障礙發生的致病基因數量相對較多[8]。

1.2.3 多基因病變與兒童智力障礙 據文獻報道，多基因異常是誘發智力障礙的一個主要因素。在兒童智力障礙的發病因素中，該因素所占的比例約為7%。與單基因病變和染色體病變不同，由多基因病變導致的兒童智力或行為發育異常（如孤獨癥譜系障礙及精神分裂癥等）較多[9]。

1.2.4 線粒體疾病與兒童智力障礙 線粒體疾病是由遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，使ATP發生合成障礙、能量來源不足所致的異質性病變。線粒體基因突變可導致大腦發育異常或大腦功能受損，其原因可能與線粒體是與能量代謝密切相關的細胞器，而大腦發育所需要的能量多、對線粒體功能的依賴性強有關[10]。

2 對由遺傳因素所致兒童智力障礙診斷方法的分析

近年來，隨著高通量檢測技術在臨床上的廣泛應用，由遺傳因素所致兒童智力障礙的檢出率逐漸升高。現將臨床上對由遺傳因素所致兒童智力障礙進行檢測和診斷的方法介紹如下。

2.1 進行G顯帶核型分析與FISH檢測

當智力障礙患兒滿足以下條件時，可對其進行G顯帶核型分析：1）存在可識別的經核型分析確診的染色體綜合征；2）進行核型分析后可檢測出明確的染色體重排序列特征；3）其母親存在反復流產史及不孕史，或存在相關的家族性病史。對于被高度懷疑為由某種已知染色體缺失、重復導致智力障礙的患兒，可將FISH（熒光原位雜交技術）檢測作為其首選的檢測方法。不過，對患兒進行FISH檢驗的結果若為陰性，則需對其進行CMA（基因芯片技術）檢測[11]。

2.2 進行CMA檢測

CMA和SNP-array（單核苷酸多態性-微陣列比較基因組雜交技術）都是目前臨床上進行基因芯片分析時使用的主流技術。CMA是臨床上對由不明原因導致的GDD/ID（全面精神發育遲緩/智力障礙）進行遺傳學診斷最常用的檢測方法，其診斷的陽性率在15%～20%之間[12]。SNP-array可對單親二倍體、三倍體及嵌合比在5%以上的染色體嵌合進行檢測[13]。

2.3 用二代測序技術進行檢測

進行Sanger測序是臨床上診斷單基因病變的金標準。不過，由于這一檢測技術的通量較小，故在對多個基因片段或樣本進行測序操作時所需的時間較長、操作較繁瑣、費用較昂貴。二代測序技術則具有通量相對較大、檢測費用較低、可對內外顯子組或全基因組進行測序等優點，故在臨床實踐和試驗中的應用廣泛[14]。

3 展望

受當前醫學發展水平的限制，約有50%智力障礙患兒的發病原因仍未明確。不過，筆者相信，隨著現代基因分析技術和檢測技術的不斷提高，臨床上診斷由遺傳因素所致兒童智力障礙的水平也會逐漸提高。這對于提高這類型智力障礙的診治效果，改善患兒的預后都具有重要的意義。

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2095-7629-（2017）17-0021-02

李小玲，女，漢族，1982年2月13日出生，廣西桂平市人，研究生（在職），廣西壯族自治區婦幼保健院兒童保健科主治醫師，研究或發展方向為兒童發育與行為