細(xì)胞自噬在細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)性疾病中的作用

李 淵，周 玥，何穎紅，丁繼超，王慧杰，楊勇琴，趙文珍

(大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，大理大學(xué)云南省細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000)

細(xì)胞自噬在細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)性疾病中的作用

李 淵，周 玥*，何穎紅，丁繼超，王慧杰，楊勇琴，趙文珍

(大理大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，大理大學(xué)云南省細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 大理 671000)

細(xì)胞自噬是指自噬溶酶體對受損的細(xì)胞器或蛋白進(jìn)行包裹和降解，以起到清除“雜質(zhì)”的作用。細(xì)胞的衰老是指細(xì)胞趨向死亡的不可逆過程。近年來，醫(yī)學(xué)界在對人體衰老的機(jī)制進(jìn)行研究方面已經(jīng)取得豐碩的成果，尤其在衰老機(jī)制的分子層面已經(jīng)形成很多有力的學(xué)說。自“細(xì)胞自噬”一詞被提出以來，人們對細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老之間關(guān)聯(lián)性的研究日益增多，并取得了很多有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)成果。本文主要探討細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)性疾病的關(guān)聯(lián)性，以期為衰老相關(guān)性疾病的治療開拓新的思路。

細(xì)胞自噬；細(xì)胞衰老；衰老相關(guān)性疾病

衰老是指隨著人年齡的增大，其生理功能（如肌肉的協(xié)調(diào)能力、神經(jīng)的反應(yīng)性、記憶力等）逐漸下降的過程。近年來，隨著臨床上對細(xì)胞自噬學(xué)說的深入探索，研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老之間有著密切的關(guān)系。本文對細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老及衰老相關(guān)性疾病之間的關(guān)系進(jìn)行多方面的闡述，以期為臨床和科研工作者進(jìn)行相關(guān)的研究提供新的思路和方向。

1 細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在生命的進(jìn)程中，隨著機(jī)體的不斷老化而出現(xiàn)的功能紊亂和分化增殖能力下降的過程。近年來，隨著端粒-端粒酶假說的提出、抗衰老和衰老相關(guān)基因的發(fā)現(xiàn)及表觀遺傳學(xué)對細(xì)胞衰老的深入研究，人們對細(xì)胞衰老有了新的認(rèn)識(shí)。但是，引起細(xì)胞衰老的原因和機(jī)制很復(fù)雜，單純解釋細(xì)胞衰老具有局限性。只有將關(guān)于細(xì)胞衰老原因和機(jī)制的理論不斷加以完善和整合，才能更全面地解釋關(guān)于細(xì)胞衰老的一系列問題。

2 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是指自噬小泡將人體內(nèi)受損或功能不全的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)進(jìn)行吞噬、包裹及降解，從而保證細(xì)胞能量代謝和新舊細(xì)胞器更迭的順利進(jìn)行，維持細(xì)胞形態(tài)正常和功能穩(wěn)定的一種生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，在人體發(fā)生某些應(yīng)激情況(如饑餓、缺血等)時(shí)，就會(huì)通過細(xì)胞自噬功能調(diào)控生物大分子的合成，維持細(xì)胞的穩(wěn)定性。細(xì)胞自噬受到諸多因素的調(diào)控，如細(xì)胞所在環(huán)境的穩(wěn)定性、細(xì)胞的發(fā)育狀況及功能等。

3 細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老的交互作用

近年來，隨著對細(xì)胞自噬研究的不斷深入，越來越多的實(shí)驗(yàn)證明細(xì)胞自噬與人體細(xì)胞衰老之間存在密切的關(guān)系且會(huì)相互影響。

3.1 人體細(xì)胞自噬功能的下降可促進(jìn)細(xì)胞衰老的發(fā)生

有實(shí)驗(yàn)表明，將小鼠體內(nèi)的ATG 7基因剔除后可以抑制細(xì)胞自噬，使大量的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞被消耗，進(jìn)而會(huì)加速其衰老。在發(fā)生線粒體自噬系統(tǒng)缺陷后，可因造成大量自由基堆積而加速細(xì)胞的衰老[1]。通過處理SiRNA去除自噬基因ATG5后，H-RasV12誘導(dǎo)的人成纖維細(xì)胞與正常細(xì)胞相比其自噬的水平會(huì)下降，且細(xì)胞衰老的表現(xiàn)更明顯[2]。敲除自噬ATG基因會(huì)引起各種細(xì)胞衰老相關(guān)特異性沉淀物的明顯增加[3]。這些實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，抑制細(xì)胞自噬會(huì)加速機(jī)體的衰老。

3.2 人體細(xì)胞在發(fā)生衰老的同時(shí)，其自噬的功能也會(huì)下降

有實(shí)驗(yàn)表明，與年輕人相比，老年人體內(nèi)諸多自噬基因的表達(dá)會(huì)減弱或消失[4]。心肌細(xì)胞衰老的小鼠，其細(xì)胞自噬的功能會(huì)下降[5-6]。在衰老的機(jī)體內(nèi)，造血系統(tǒng)和其他系統(tǒng)中的mTOR通路被激活，細(xì)胞自噬被抑制[7]。年老的小鼠其骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的自噬功能較年輕的小鼠明顯降低。這些實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，細(xì)胞自噬的功能會(huì)隨著細(xì)胞的衰老而下降。

3.3 人體細(xì)胞自噬功能的適度上調(diào)或活化可延緩細(xì)胞衰老的發(fā)生

有實(shí)驗(yàn)表明，受到地塞米松作用的小鼠其軟骨細(xì)胞的自噬功能若被激活，即可對其細(xì)胞衰老起到代償性的保護(hù)作用[8]。亞精胺可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而可延緩細(xì)胞衰老。在進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的前提下，衰老小鼠心肌細(xì)胞的自噬功能若被活化，可改善其心肌細(xì)胞衰老的征象[9]。雷帕霉素靶蛋白可通過抑制mTOR信號(hào)通路來激活細(xì)胞自噬功能，進(jìn)而可延長人的壽命[10]。適度的細(xì)胞自噬可以穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的功能，促進(jìn)新血管的生成，延緩細(xì)胞衰老的發(fā)生[11]。細(xì)胞自噬可誘導(dǎo)造血干細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，從而延緩細(xì)胞衰老[12]。在多種不同的線蟲模型中，發(fā)生細(xì)胞自噬可通過激活長壽突變體、長壽信號(hào)通路延長線蟲的壽命[13]。發(fā)生適度的細(xì)胞自噬可以延緩細(xì)胞衰老，但發(fā)生過度的細(xì)胞自噬不僅不能保護(hù)機(jī)體，還會(huì)吞噬降解很多功能健全的細(xì)胞器或蛋白，加速細(xì)胞衰老。因此，我們必須動(dòng)態(tài)地認(rèn)識(shí)細(xì)胞自噬的功能，更清晰地了解細(xì)胞自噬與細(xì)胞衰老之間的關(guān)系。

4 細(xì)胞自噬在衰老相關(guān)性疾病中的作用

近年來，越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與衰老機(jī)制息息相關(guān)，因此被稱為衰老相關(guān)性疾病。衰老相關(guān)性疾病分為進(jìn)行性衰老相關(guān)性疾病和退行性衰老相關(guān)性疾病。進(jìn)行性衰老相關(guān)性疾病主要指腫瘤。退行性衰老相關(guān)性疾病包括糖尿病、阿爾茲海默病、帕金森綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等。諸多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明，細(xì)胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可起到“雙刃劍”的作用。它既可以在一定程度上延緩腫瘤的進(jìn)展，抑制腫瘤的發(fā)生，又可以在腫瘤晚期促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。退行性衰老相關(guān)性疾病的類型較多。但各類退行性衰老相關(guān)性疾病與細(xì)胞自噬的關(guān)系基本一致。這種關(guān)系是：發(fā)生適度的細(xì)胞自噬有助于延緩?fù)诵行运ダ舷嚓P(guān)性疾病的進(jìn)展。敲除小鼠體內(nèi)特定組織的自噬基因?qū)?dǎo)致衰老相關(guān)性疾病，如神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等[14]。有學(xué)者認(rèn)為，通過激活細(xì)胞自噬機(jī)制可延緩老年人記憶力的衰退，延緩衰老相關(guān)性疾病的進(jìn)程[15]。針對恒河猴的研究中發(fā)現(xiàn)，通過限制動(dòng)物熱量的攝入來激活其細(xì)胞自噬的功能，可明顯降低其衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生率[16]。可見，發(fā)生適度的細(xì)胞自噬是衰老相關(guān)性疾病的保護(hù)機(jī)制之一。

5 總結(jié)與展望

研究發(fā)現(xiàn)，激活細(xì)胞自噬的功能可有效抑制人體衰老的進(jìn)程。這一理論為抗衰老藥物的研發(fā)提供了新的思路。同時(shí)，控制細(xì)胞自噬的功能還可延緩腫瘤的發(fā)生和其他衰老相關(guān)性疾病的進(jìn)展。這為臨床上治療腫瘤和其他衰老相關(guān)性疾病提供了新的切入點(diǎn)。目前，對于細(xì)胞自噬的認(rèn)識(shí)和研究仍處于探索階段。大多數(shù)細(xì)胞自噬與衰老關(guān)聯(lián)性的實(shí)驗(yàn)仍停留在動(dòng)物模型中。另一方面，過度的細(xì)胞自噬會(huì)加速人體的衰老和衰老相關(guān)性疾病的進(jìn)程。細(xì)胞自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中呈動(dòng)態(tài)的變化現(xiàn)象。在如何利用細(xì)胞自噬這個(gè)靶點(diǎn)治療腫瘤和衰老相關(guān)性疾病方面，我們?nèi)孕柽M(jìn)行更深入的研究與探索。

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Q255

A

2095-7629-（2017）10-0039-02

國家自然科學(xué)基金(81660731,81202785)；2016年度云南省教育廳科學(xué)研究基金資助性項(xiàng)目（2016YJS118）

*通訊作者：周玥，博士，教授，碩士生導(dǎo)師