血清糖鏈多肽抗原125和人附睪分泌蛋白4檢測在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價值

溫東瑜+熊小琴+辛玉宏

[摘要]目的 探討血清糖鏈多肽抗原125（CA125）、人附睪分泌蛋白4（HE4）在子宮內(nèi)膜癌（EC）中的應(yīng)用價值。方法 選取2015年1月～2016年9月我院收治的52例EC患者作為Ⅰ組，選取同期的53例子宮內(nèi)膜息肉患者作為Ⅱ組，選取同期的54例健康體檢者為Ⅲ組，分別檢測三組的血清CA125和HE4水平，比較各組間的差異以及EC患者不同分期之間的差異，同時分析其在EC診斷中的價值。結(jié)果 Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ組的HE4水平高于Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組的CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的CA125水平與Ⅱ組和Ⅲ組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在不同病理組織學(xué)分級、FIGO分期和Ⅲ期淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，CA125、HE4水平呈遞增趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在Ⅰ期肌層浸潤程度中，僅有HE4水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。CA125、HE4與EC成正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.44、0.69，HE4更密切。以CA125>35 U/ml、HE4>104 pmol/L為臨界值，CA125的靈敏度和特異度為59.6%、84.1%，HE4為46.2%、99.1%；約登指數(shù)分別為0.44、0.45。采用ROC曲線分析HE4，結(jié)果顯示，HE4在74 pmol/L時曲線下面積最大，靈敏度和特異度為78.8%、88.8%，約登指數(shù)為0.68。將兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷EC，并不能顯著提高診斷準(zhǔn)確性。結(jié)論 血清CA125和HE4均可作為EC檢測的標(biāo)志物，對預(yù)測腫瘤惡性程度有一定意義，其中HE4的診斷準(zhǔn)確率及預(yù)測價值更高，尤其在腫瘤早期。

[關(guān)鍵詞]糖鏈多肽抗原125；人附睪分泌蛋白4；子宮內(nèi)膜癌

[中圖分類號] R737.33 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0057-04

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道常見惡性腫瘤，目前無理想的腫瘤標(biāo)志物。研究表明，血清糖鏈多肽抗原125（CA125）與晚期EC有相關(guān)性，但對早期EC存在局限性，靈敏度及特異度不高。近期新發(fā)現(xiàn)的標(biāo)志物人附睪分泌蛋白4（HE4）在卵巢癌診斷和監(jiān)測方面有重要價值，但其在EC中的應(yīng)用尚未明確。本研究分別檢測EC、子宮內(nèi)膜息肉和健康者的CA125和HE4水平，評價兩個指標(biāo)在EC中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年9月我院收治的52例EC患者作為Ⅰ組，均為內(nèi)膜樣腺癌，由同一病理醫(yī)師判斷其病理組織學(xué)分級，采用國際婦產(chǎn)聯(lián)盟（FIGO，2009年）分期標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)影像學(xué)檢查及術(shù)后病理判斷FIGO分期。入選標(biāo)準(zhǔn)：首發(fā)病例，未應(yīng)用激素，未放化療，無內(nèi)分泌疾病及腫瘤病史，非月經(jīng)期。Ⅰ組的年齡為（52.06±10.50）歲。選取同期的53例子宮內(nèi)膜息肉患者作為Ⅱ組，年齡為（48.77±6.24）歲。選取同期的54例健康體檢者為Ⅲ組，年齡為（49.46±8.85）歲。為了解CA125、HE4在早期EC中的差異，依據(jù)FIGO分期將Ⅰ組Ⅰ期單獨分組，其年齡為（50.62±8.28）歲。三組的年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2檢測方法

所有受檢者空腹采血后立即送檢，儀器為COBAS自動生化分析儀，CA125采用微粒酶免疫檢測法，試劑購自美國雅培公司，正常值為0～35 U/ml；HE4采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑購自瑞典康乃格公司，正常值為0～104 pmol/L。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料采用t檢驗，組間比較采用非參數(shù)檢驗，相關(guān)分析采用Spearman分析，采用受試者工作特征曲線（ROC）分析靈敏度和特異度，計算曲線下面積，以約登指數(shù)最大時為最佳診斷臨界值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組CA125、HE4水平的比較

Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ組的HE4水平高于Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Ⅱ組和Ⅲ組的CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的CA125水平與Ⅱ組和Ⅲ組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。Ⅰ組Ⅰ期的HE4水平高于Ⅱ組和Ⅲ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2不同臨床病理特征CA125、HE4水平的比較

在不同病理組織學(xué)分級、FIGO分期和Ⅲ期淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的比較中，隨著腫瘤惡性程度的升高，CA125、HE4水平呈遞增趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。在Ⅰ期肌層浸潤程度中，僅有HE4水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 CA125、HE4與EC的相關(guān)性分析

將CA125、HE4與EC做相關(guān)性分析，其相關(guān)系數(shù)rCA125=0.44，rHE4=0.69（P<0.05）。CA125、HE4與EC成正相關(guān)，HE4相關(guān)關(guān)系更密切。

2.4 CA125、HE4診斷EC的ROC曲線分析

以CA125>35 U/ml、HE4>104 pmol/L為臨界值，CA125的靈敏度和特異度為59.6%、84.1%，HE4為46.2%、99.1%；約登指數(shù)分別為0.44、0.45。采用ROC曲線分析HE4，結(jié)果顯示，HE4在74 pmol/L時曲線下面積最大，靈敏度和特異度為78.8%、88.8%，約登指數(shù)為0.68。將兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測診斷EC，并不能顯著提高診斷準(zhǔn)確性（圖1）。

3討論

EC是女性生殖道常見的惡性腫瘤之一，占20%～30%[1]，其中90%為內(nèi)膜樣腺癌，早期診斷可提高手術(shù)成功率及生存率。有研究顯示，Ⅰ期5年生存率為95.2%，Ⅲ期為65%，Ⅳ期僅為23%[2]。目前診斷本病的方法（如B超、診斷性刮宮等）的準(zhǔn)確率較低，宮腔鏡下刮宮雖可提高準(zhǔn)確率，但增加手術(shù)創(chuàng)傷。目前最常用的腫瘤標(biāo)志物為CA125，其分布于子宮內(nèi)膜、胸膜及腹膜等部位[3]，由上皮細(xì)胞組織變性轉(zhuǎn)化而來，與EC有一定關(guān)系，但對早期EC的診斷價值不大。有研究顯示，Ⅰ期EC僅有小部分升高[4]。CA125升高多見于EC發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移時，尤其當(dāng)腫瘤侵犯淋巴系統(tǒng)或多處轉(zhuǎn)移時，腫瘤組織釋放的CA125失去子宮限制而進入血液，此時CA125可明顯升高[5]。Suh等[6]的研究顯示，術(shù)前CA125升高是EC淋巴結(jié)受累的高危因素，CA125的監(jiān)測也是診斷EC復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)之一，但CA125受多因素影響，如卵巢腫瘤、盆腔炎等均可使其升高，因此，CA125的準(zhǔn)確率并不高。HE4最早在人附睪上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[7]，主要分布于生殖道和近端氣管上皮中，尤其是在卵巢組織中，在其他部位如肝臟、腸胃道等器官中不表達[8]。目前對其在腫瘤中的表達及機制尚未清楚，有學(xué)者認(rèn)為HE4是核心表位蛋白2基因的產(chǎn)物，在乳酸蛋白結(jié)構(gòu)域中有一個抑制性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可插入到蛋白酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)而達到抑制蛋白酶的作用[9]。也有學(xué)者認(rèn)為其主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和促進生殖細(xì)胞成熟的作用[10]。有研究顯示，HE4在肺腺癌和間皮癌中較為少見，但在EC和卵巢癌中分布較廣[11]。作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，HE4在卵巢癌早期診斷和疾病監(jiān)測上具有重要價值[12]，其在EC中的應(yīng)用也逐漸引起重視，但目前仍缺少大樣本臨床試驗證實其診斷臨界值。

本研究結(jié)果顯示，Ⅰ組的CA125、HE4水平顯著高于Ⅱ組和Ⅲ組，這與多數(shù)研究結(jié)論相同；CA125水平在Ⅱ組和Ⅲ組間無顯著差異，而HE4有差異，Ⅱ組要高于Ⅲ組，這可能與子宮內(nèi)膜息肉為慢性炎癥改變導(dǎo)致有關(guān)，而炎癥與腫瘤在生物學(xué)行為有相似之處，內(nèi)膜的反復(fù)炎癥刺激，不僅導(dǎo)致息肉形成，也促進了HE4的分泌。將Ⅰ組Ⅰ期患者分別與Ⅱ組和Ⅲ組比較，結(jié)果顯示，CA125水平并無差異，而HE4仍有差異，提示CA125早期EC的診斷準(zhǔn)確率較低，而HE4具有優(yōu)勢。在不同病理學(xué)分級和FIGO分期的比較中，CA125和HE4隨著腫瘤惡性程度的增加而升高，G3級和Ⅲ～Ⅳ期患者的CA125和HE4水平比G1～G2級和Ⅰ～Ⅱ期顯著升高，在Ⅲ期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中，有轉(zhuǎn)移者更高，提示CA125和HE4不僅可作為診斷EC的指標(biāo)，還可作為評估腫瘤惡性程度的預(yù)測因子、手術(shù)清掃范圍的參考和術(shù)后隨訪指標(biāo)，這與楊勝晗等[13]的研究結(jié)果相同。在Ⅰ期肌層浸潤的比較中，HE4有差異，但CA125并無差異，可能與病例數(shù)少有關(guān)，同時也提示CA125在早期診斷中不如HE4。相關(guān)性分析顯示，CA125、HE4與EC均成正相關(guān)，其中HE4更密切。有學(xué)者對78例EC患者進行研究，結(jié)果顯示，HE4的ROC曲線下面積>CA125，且當(dāng)HE4取臨界值78 pmol/L時，診斷準(zhǔn)確率最高[14]。Minar等[15]通過類似研究得出HE4在76.5 pmol/L時的效果最好。陳安霞等[16]得出的最佳臨界值為74 pmol/L。本研究結(jié)果顯示，無論CA125選擇哪個臨界值，其約登指數(shù)均較低，可信程度不高，而HE4取74 pmol/L時，其靈敏度和特異度較高，約登指數(shù)為0.68，可信度較高。如將兩項指標(biāo)聯(lián)合檢測用來診斷EC，并不能增加其準(zhǔn)確性。目前HE4參考值主要借鑒國外，有報道顯示不同種族的HE4亦不同[17]，故仍需通過臨床試驗來制訂更準(zhǔn)確的參考值區(qū)間。

綜上所述，CA125和HE4均可作為EC的檢測標(biāo)志物，對預(yù)測腫瘤惡性程度有一定意義。雖然CA125在早期診斷不理想，但目前仍為EC的重要指標(biāo)。HE4作為一種新的標(biāo)志物，相對于CA125能提高EC診斷的準(zhǔn)確性，尤其在早期診斷及預(yù)測腫瘤惡性程度上具有更高的價值，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻]

[1]吳雙，耿敬姝.HE4在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應(yīng)用價值評估[J].腫瘤學(xué)雜志，2014，20（11）：955-958.

[2]趙靈琴，陳曦，陳魯，等.人附睪分泌蛋白4 和CA125聯(lián)合檢測在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤與子宮良性腫瘤鑒別診斷中的價值[J].中國癌癥雜志，2012，22（11）：820-824.

[3]呂佳楠，楊清.CA125、HE4、AngⅡ聯(lián)合檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應(yīng)用價值[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（3）：401-403.

[4]吳飛，周慧芹，崔滿華，等.聯(lián)合檢測CAl25與HE4在子宮內(nèi)膜癌診斷中的價值[J].中國婦幼保健，2011，26（10）：1559-1561.

[5]郝麗婭，李佩玲.人附睪蛋白4在子宮內(nèi)膜癌診斷與治療中的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23（11）：1597-1600.

[6]Suh DH，Kim HS，Chung HH，et al.Pre-operative systemic inflammatory response markers in predicting lymph node metastasis in endometrioid endometrial adenocarcinoma[J].Eur J Obst Gynecol Reprod Biol，2012，162（2）：206-210.

[7]王嵐.血清CA125檢測對子宮內(nèi)膜癌的臨床價值[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（1）：119-123.

[8]蔡斌.人附睪蛋白4在婦科腫瘤診斷及監(jiān)測中的應(yīng)用[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2012，28（1）：25-27.

[9]Hellstr?m I，Raycraft J，Hayden LM，et al.The HE4 （WFDC2） protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res，2003，63（13）：3695-3700.

[10]楊彩虹，徐永輝，張雪玉，等.人附睪蛋白4 在子宮內(nèi)膜癌組織及血清中的表達及臨床意義[J].中國腫瘤臨床，2011，38（9）：516-519.

[11]陳燕，林鶯鶯，鄭瑜宏，等.血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)評估卵巢癌風(fēng)險性的初步評價[J].中國免疫學(xué)雜志，2013，29（2）：168-174.

[12]白朝怡，王穎梅，滕飛，等.血清人附睪分泌蛋白4及CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（7）：543-546.

[13]楊勝晗，劉紅麗.人附睪蛋白4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中的表達及其與CAl25聯(lián)合檢測的臨床價值[J].淮海醫(yī)藥，2016，34（1）：4-6.

[14]Dobrzycka B，Mackowiak MB，Terlikowska KM，et al.Utility of HE4 to identify patients with endometrioid endometrial cancer who may require lymphadenectomy[J].Adv Med Sci，2015，61（1）：23-27.

[15]Minar L，Klabenesova I，Jandakova E，et al.Prognostic value of human epididymis protein 4 in endometrial cancer and its utility for surgical staging[J].J Obstet Gynaecol Res，2015，41（10）：1644-1652.

[16]陳安霞，滕飛，王穎梅，等.血清HE4、CA125聯(lián)合檢測對Ⅰ期高危子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)測價值[J].天津醫(yī)藥，2016， 44（6）：729-732.

[17]Mokhtar N，Thevarajah M，Ma N.Human epididymis protein 4 reference intervals in a multiethnic asian women population[J].Asian Pacific J Cancer Prev，2011，13（12）：6391-6395.

（收稿日期：2016-11-23 本文編輯：祁海文）