培美曲塞聯合順鉑致1例肺癌患者急性腎功能衰竭合并Ⅳ度骨髓抑制的不良反應分析與藥學監護

石蕊+王保信++李立++盧丹丹

[摘要] 臨床藥師積極參與1例中晚期肺腺癌并頸部淋巴結轉移高齡患者的治療。根據患者病理診斷結果、功能狀態評分及心、肝、腎功能評估，參與制訂的化療方案為培美曲塞（第1天，500 mg/m2）+順鉑（第1～3天，25 mg/m2）。患者于化療第3天出現腹瀉以及白細胞報危急值伴發熱，第7天出現急性腎功能衰竭，第8～10天血小板報危急值。臨床藥師協助醫師在抗菌藥物選擇、不良反應應對上提供藥物治療措施，將不良反應的危害降到最低。本文首次報道該化療方案在治療短時間內發生急性腎衰竭合并Ⅳ度骨髓抑制的嚴重不良反應。臨床藥師應在工作中參與制訂腫瘤患者的治療方案，并規范臨床醫師對化療藥物及其輔助用藥的使用，減少因用藥不規范產生的不良反應。

[關鍵詞] 不良反應；培美曲塞；順鉑；肺癌；急性腎功能衰竭；Ⅳ度骨髓抑制

[中圖分類號] R734.2；R692.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（b）-0170-05

Analysis on the adverse drug reactions and pharmaceutical care for one case of lung cancer patient with acute kidney failure and Ⅳ degree bone marrow depression caused by Pemetrexed plus Cisplatin

SHI Rui1 WANG Baoxin2 LI Li1 LU Dandan1 PAN Dan1 ZOU Qinghua2 ZHAO Kexin1

1.Department of Pharmacy， China National Petroleum Corporation Central Hospital， Hebei Province， Langfang 065000， China； 2.Department of Tumor， China National Petroleum Corporation Central Hospital， Hebei Province， Langfang 065000， China

[Abstract] Clinical pharmacists carried on the treatment for an elderly patient with advanced lung adenocarcinoma and developed in lymph node of neck. According to the results of pathologic diagnosis， performance status scores， function of cardiac， hepatic and kidney， the assigned chemotherapy plan was Pemetrexed （500 mg/m2， d1） + Cisplatin （25 mg/m2， d2-4）. The diarrhea and critical value of white blood count combined with fever， acute kidney failure and the critical value of platelet happened respectively at the third， seventh day and eighth to tenth day after chemotherapy. Clinical pharmacists assisted on choosing the antimicrobial agents for preventing infection and dealing with the adverse drug reactions， so as to decrease the danger of adverse reactions to the lowest. It is the first time to report that this chemotherapy can lead to acute kidney failure and Ⅳ degree bone marrow depression in 1 cure cycle. Making the treatment strategy for tumor patients and using regularly of chemotherapeutic drugs should be included in the clinical pharmacists' working plan， which will be helpful to reduce the adverse drug reactions caused by the haphazard drug treatment.

[Key words] Adverse drug reactions； Pemetrexed； Cisplatin； Lung cancer； Acute kidney failure； Ⅳ degree bone marrow depression

自1985年起，肺癌已成為全世界最常見的惡性腫瘤，在惡性腫瘤相關死亡原因中占第1位[1]。大約2/3的晚期非小細胞肺癌患者在診斷時已處于晚期（Ⅲb～Ⅳ期），失去手術機會，治療手段以全身化療為主[2]。多項臨床報道顯示培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌效果確切，且已成為一種應用較成熟的化療方案[3-5]。美國FDA已將培美曲塞作為治療晚期非小細胞肺癌的一線標準藥物[6]。該化療方案常見的不良反應為骨髓抑制和胃腸道不良反應，其次還包括肝損傷、乏力和皮疹等。本文臨床藥師結合臨床實踐，首次報道1例培美曲塞聯合順鉑化療1個周期后即出現急性腎衰竭合并Ⅳ度骨髓抑制嚴重不良反應案例，以期為臨床治療和合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，77歲，主因發現左頸部腫物11 d，于2014年8月入院。患者雙側頸部不對稱，左頸部胸鎖乳突肌前緣隆起，表面皮膚無紅腫，局部無破潰，可觸及多個腫大淋巴結，質地較硬，固定，與周圍組織相連，觸之無疼痛。入院后查雙肺CT示左上肺可見不規則形等密度影，大小約2.31 cm×2.91 cm，邊界呈毛刺樣改變，臨近胸膜粘連，病灶周圍可見肺紋理糾集，肺門影不大，縱隔內及左側腋窩區可見多發腫大淋巴結影，未見明確融合。予頸部腫物穿刺，病理回報纖維組織及淋巴組織可見腺癌組織，免疫組化結果：AE1/AE3（+），CDX-2（-），CK20（-），CK5/6（-），CK7（+），P63（-），PSA（-），TTF-1（++），Vilin（+），Ki-67（+25%～50%）提示肺來源可能性大。診斷為肺癌并頸部淋巴結轉移，分期為T1N3M0，Ⅲb期。卡氏評分90分，功能狀態評分（PS）1分。患者體重60 kg，身高160 cm，體表面積1.6 m2，按照培美曲塞500 mg/m2，順鉑25 mg/m2給藥計算[7]，化療方案為培美曲塞800 mg，d1，順鉑40 mg，d1～3（PP方案）。患者自入院后血常規、電解質檢查值見表1。化療前心電圖、血常規和肝腎功能評估正常。患者系第1次接受PP方案化療，于化療前5 d給予葉酸片5 mg，po，qd，直至給藥后21 d；維生素B12注射液1 mg，肌內注射1次；在化療前1 d、當天和后1 d給予地塞米松4 mg，po，bid。在化療開始5 d，應用鹽酸托烷司瓊4 mg，ivgtt，qd，預防緩解患者出現嘔吐，同時使用復方甘草酸單銨S160 mg，ivgtt，qd，保護肝臟治療。在化療前1 d輸注600 mL 0.9%氯化鈉注射液水化，應用順鉑3 d，每日輸注1000 mL 0.9%氯化鈉注射液水化，總體補液量不低于1350 mL左右，同時囑患者多飲水，保證有足夠的水化量，以減少順鉑的腎毒性。

化療給藥后第3天，患者出現腹瀉，食欲較差，給予口服鹽酸洛哌丁胺膠囊4 mg，po，以后2 mg/6 h止瀉。化療給藥后第5天，體溫38.9℃，復查血常規白細胞報危急值0.8×109/L，中性粒細胞數量0.44×109/L，臨床補充診斷Ⅳ度骨髓抑制，粒細胞減少伴發熱，查血培養，給予重組人粒細胞刺激因子注射液0.2 mg，ih，qd升白治療；應用廣譜抗菌藥物頭孢唑肟鈉2.25 g，ivgtt，q8h預防感染。

化療給藥后第7天，體溫37.0℃，白細胞5.44×109/L，中性粒細胞數量5.03×109/L，24 h尿量3000 mL，腎功能結果報肌酐236.3 μmol/L，尿素19.18 mmol/L。急請腎內科會診，診斷為急性腎功能衰竭。予監測24 h尿量、電解質和腎功能（表1）。給予金水寶膠囊3粒，po，tid，調節腎功能，5%葡萄糖注射液500 mL，ivgtt，qd，補液治療。臨床醫師考慮患者經頭孢唑肟鈉經驗治療后體溫得到有效控制，血培養結果回報無細菌生長，暫停應用抗菌藥物，以減少對腎臟損害。查超聲膀胱尿潴留，留置尿管。囑患者多飲水。取患者痰標本培養。

化療第8～10天，患者體溫在37.0～38.5℃波動，危急值回報血小板14×109/L，鉀2.38 mmol/L。給予氯化鉀2.0 g，ivgtt，qd，輸注血小板。聽診肺部濕啰音，不除外肺部感染。臨床藥師計算患者肌酐清除率為21.42 mL/min，屬于中度腎損害。根據馬丁代爾藥物大典[8]規定，當肌酐清除率為10～50 mL/min時，單次給藥劑量不變，給藥間隔由q8h減至q12h。考慮患者在粒細胞缺乏伴發熱的情況下出現肺部感染，同意醫師提高抗菌藥物治療級別，應用美羅培南500 mg，ivgtt，q12h。化療結束后第10天，痰培養結果回報痰中查見白色假絲酵母菌，患者體溫在38.0℃波動，考慮患者應用廣譜抗菌藥物3 d，體溫未得到有效控制，在粒細胞缺乏伴發熱的情況下，患者真菌感染的風險極高，建議醫師聯合應用抗真菌藥物預防真菌感染。伏立康唑口服與靜脈用藥的生物利用度相當，且口服能減少對腎臟功能的損害，因此選擇伏立康唑100 mg，po，q12h，預防真菌感染。抗菌藥物聯合應用10 d，患者體溫正常3 d，白細胞5.3×109/L，中性粒細胞3.41×109/L，考慮骨髓功能恢復，聽診肺音正常，停用抗菌藥物。

2 討論

2.1 化療藥物評價

培美曲塞是一種通過多靶點破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，從而阻斷DNA和RNA合成，抑制細胞復制的新一代抗腫瘤藥物，張妮等[9]的Meta分析研究認為晚期NSCLC患者中接受一線化療的有70%～80%獲益，而嚴重的不良反應少見，僅見1例致Ⅳ度骨髓抑制的嚴重不良反應[10]。本例患者僅1個周期化療結束，即出現Ⅳ度骨髓抑制，有可能對此藥有超敏反應，過高的免疫應答介導白細胞大量破壞產生不良反應。

順鉑為非特異性鉑類抗腫瘤藥，通過與腫瘤細胞DNA堿基結合，阻礙DNA復制，發揮抗腫瘤療效。其最嚴重的不良反應為腎毒性和神經毒性，其次為消化道不良反應、骨髓抑制等[11]。其腎毒性多與劑量累積相關，具有可恢復性。本例患者首次應用順鉑即發生腎功能衰竭的現象臨床少見。

臨床藥師對該例患者進行回顧性分析，化療結束后，患者表現為嚴重腹瀉，大量失去液體致腎血容量減少，致腎前性急性腎功能衰竭（肌酐236.3 μmol/L，尿素19.18 mmol/L）可能性大。本次化療時將順鉑溶于500 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，連續輸液3 d。同時給予每天不少于1300 mL的補液量。此給藥方案與NCCN指南中要求將順鉑按照75 mg/m2與培美曲塞在同一天輸注的方案不同，主要是考慮患者高齡，不能耐受順鉑引起的嘔吐、腹瀉和腎毒性的不良反應。按照說明書要求，順鉑用前12 h靜滴等滲葡萄糖液500～1000 mL，使用當日輸等滲鹽水或葡萄糖液1000～2000 mL，總體補液量達到3000 mL，并用氯化鉀、甘露醇及呋塞米利尿，使每日尿量達到2000～3000 mL。本例患者分3 d應用順鉑，在化療前1 d總補液量為1000 mL，在應用順鉑3 d內，每天補液量均在1300 mL以上，同時囑患者多飲水。患者同時還發生了腹瀉，導致在化療過程中總尿量低于1000 mL（圖1），有可能引起了順鉑的蓄積，最終導致急性腎功能衰竭。根據現有報道[12-13]，在培美曲塞聯合順鉑治療NSCLC中，以粒細胞減少伴發熱、嘔吐和腹瀉等為常見不良反應，腎功能損害的發生率極低。臨床藥師應關注化療高危人群的用藥方案，參與制訂這類人群的化療方案，提供藥學服務，避免因用藥不規范而產生嚴重的不良反應，造成患者住院時間延長，加重患者經濟負擔。

本例患者腹瀉嚴重，并未出現嚴重的嘔吐現象，臨床藥師考慮使用鹽酸托烷司瓊預防嘔吐有效，遂未建議臨床醫師加用其他止嘔藥物，而是使用鹽酸洛哌丁胺膠囊4 mg，po，以后2 mg/6 h止瀉。使用3 d，患者腹瀉癥狀得到明顯控制。

2.2 抗菌藥物應用

本例患者在化療后第5天即出現粒細胞缺乏性發熱。粒細胞缺乏癥是接受化療的腫瘤患者感染的主要危險因素，應積極預防并治療其嚴重并發癥。根據《NCCN發熱與中性粒細胞減少癥臨床指引》[14]和相關文獻報道[15]，粒細胞缺乏伴發熱時應首先靜脈給予單一抗菌藥物治療。由于病原菌主要以金黃色葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌等革蘭陽性菌和大腸埃希菌、克雷伯菌、綠膿桿菌等革蘭陰性菌為主，因此臨床藥師建議選擇廣譜抗菌藥物第三、四代頭孢菌素或碳青霉烯類抗菌藥物。同時考慮到患者應用順鉑進行化療，不建議選用二代頭孢菌素、氨基糖苷類等腎臟毒性大的藥物。頭孢唑肟鈉為第三代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，在體內不代謝，24 h內給藥量的80%以上以原型經腎排泄，尿中濃度也較高[16]，可應用于初始治療。

患者于化療后第7天出現急性腎衰竭癥狀，考慮臨床應用治療藥物劑量問題，臨床藥師計算出患者的肌酐清除率為21.42 mL/min，屬于腎功能中度損害（肌酐清除率為5～49 mL/min），應調整頭孢唑肟鈉劑量為500 mg，ivgtt，q12h。此時臨床醫師認為已應用抗菌藥物3 d，患者體溫得到控制（37℃），白細胞和中性粒細胞經升白治療數量上升至正常水平，考慮患者腎功能損害，暫停使用抗菌藥物。臨床藥師認為中性粒細胞減少癥患者發生感染時常常缺乏癥狀和體征，發熱是非特異性的早期癥狀。在發熱患者中，48%～60%或更多的人已發生感染或隱性感染，不應停用抗菌藥物。建議醫師應加強對患者體溫的監測，如體溫異常上升，應及時應用抗菌藥物治療。在停用抗菌藥物后3 d，患者體溫在38℃，臨床醫師正常查體，聽診肺部濕啰音，不除外肺部感染，取患者痰標本進行培養。考慮患者之前應用頭孢唑肟鈉有效，臨床藥師建議醫師仍可繼續應用該藥進行治療，不應盲目升級抗菌藥物。但醫師考慮患者此時感染指征明顯，較之前癥狀為重，因此要求升級抗菌藥物。為減少臨床風險，臨床藥師建議選擇對革蘭陽性和陰性菌更為敏感的美羅培南進行治療。美羅培南結構上β-1-甲基修飾增加了對人類腎去氫肽酶-I耐受性，C2位代之以堿性弱的二甲基氨甲酰吡咯烷側鏈，增強其對需氧革蘭陰性菌的抗菌活性并減輕了其腎毒性及中樞神經系統毒性。應用美羅培南3 d后，患者體溫在37.0～38.5℃波動，單一使用美羅培南并不能有效控制感染，患者化療后，免疫力低下，是真菌感染的高危人群。臨床藥師建議聯用抗真菌藥物預防真菌感染。經查閱相關藥典[8]，腎臟損傷患者接受口服伏立康唑治療時無需調整劑量。肌酐清除率小于50 mL/min的患者應該口服給藥而不是靜脈給藥，以消除因靜脈給藥引起的內賦形物磺丁基-β-環糊精鈉的堆積，減少對腎臟的損害。聯合伏立康唑片100 mg，po，q12h，足療程治療。聯合用藥后，患者體溫逐漸趨于穩定。使用抗菌藥物10 d，患者體溫連續3 d正常，白細胞8.42×109/L，中性粒細胞數量6.21×109/L，骨髓功能恢復，停用抗菌藥物。

2.3 低鉀血癥的處理

患者發生急性腎功能衰竭的第2天，即出現了低鉀血癥。血鉀2.38 mmol/L（< 2.5 mmol/L）屬于重度缺鉀。首先順鉑可導致血鉀降低的不良反應發生，醫師未提前給予預防性補鉀；其次醫師在給患者利尿糾正腎功能衰竭的同時未采取補鉀措施，導致患者在化療后出現低血鉀癥狀。醫師的補鉀方案為氯化鉀2.0 g，ivgtt，qd，治療12 d。之后復查患者鉀為3.15 mmol/L，屬于輕度缺鉀，停用氯化鉀注射液，改為口服氯化鉀緩釋片2.0 g，qd，10 d。患者屬于重度缺鉀時，每天補鉀量應在9 g左右，患者鉀量能夠在7 d左右恢復正常[17]。本例患者化療結束后食欲不佳，無法靠正常飲食補充鉀，臨床給予每天補鉀總量為2 g，補鉀量偏少，無法使患者血鉀短時間內恢復至正常水準，所以盡管補鉀時間為12 d，患者依然處在輕度缺鉀水平。臨床藥師應審核高危患者的醫囑，發現問題，向醫師提供正確的應對不良反應的用藥方案，以減少因用藥不規范而造成的住院時間延長，增加患者或其家屬的經濟負擔。

3 結語

臨床藥師通過參與該病例的治療，加強了與醫師的溝通與協作，獲得了臨床實踐經驗，并從對患者的治療分析中得到許多啟示。在臨床實踐中，從事抗腫瘤專業工作的臨床藥師應通過對住院醫囑審核、臨床查房、重點高危腫瘤患者關注等方面入手實現全程化藥學服務。參與臨床治療，配合臨床醫師制訂合適的個體化腫瘤化療方案，保證用藥的規范性和合理性，減少因不規范用藥引起的藥品嚴重不良反應。加強對出現不良反應后選擇藥物治療的針對性和合理性，將不良反應的影響降到最低，提高患者生存質量，減少因不良反應發生造成的住院日延長，避免加重患者的經濟負擔。

[參考文獻]

[1] 高翔，陳杰，陳濤.1例順鉑腹腔熱灌注與頭孢唑林致腎損害的不良反應分析[J].今日藥學，2013，23（9）：615-622.

[2] Che Y. Chemoradiotherapy for lung cancer [J]. Expert Opin Pharmacother，2005，6（16）：2793-2804.

[3] 李秀華，孫傳恕，趙金波，等.培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的臨床分析[J].大連醫科大學學報，2012， 34（3）：284-286.

[4] 王麗莉，張晶，吳標，等.培美曲塞聯合鉑類一線治療晚期肺腺癌32例臨床觀察[J].福建醫藥雜志，2014，36（4）：99-101.

[5] 舒進忠.培美曲塞鈉與多西紫杉醇聯合順鉑治療老年晚期非小細胞肺癌的有效性與安全性比較[J].中國老年學雜志，2014，34（16）：4493-4494.

[6] Moro SD，Vergnenegre A，Smit E，et al. Second-line therapy for NSCLC in clinical practice：baseline results of the European SELECTTION observational study [J]. Curr Med Res Opin，2010，26（11）：2661-2672.

[7] David S，Douglas E，Wallace A，et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version1. 2015 panel members non-small cell lung cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw，2014，12（12）：1738-1761.

[8] Sweetman SC.馬丁代爾大藥典[M].37版.北京：化學工業出版社，2014：524.

[9] 張妮，曾維威，張獻全.培美曲塞維持治療晚期非小細胞肺癌的Meta分析[J].中國老年學雜志，2014，34（7）：1774-1776.

[10] 劉曉鈺，劉娜.培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制1例報告[J].實用癌癥雜志，2012，27（6）：658-661.

[11] 王松芝，陶奮道，趙風榮.順鉑不良反應的防治[J].中國醫院藥學雜志，2004，24（7）：446-447.

[12] 陳文怡，王韡旻，姜麗巖，等.培美曲塞聯合鉑類一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國癌癥雜志，2014，24（8）：610-614.

[13] 葉曉賢，袁瑛，沈虹.培美曲塞聯合順鉑一線治療晚期肺腺癌的近期療效與安全性觀察[J].中國腫瘤臨床，2013， 40（21）：1324-1327.

[14] 褚倩，于世英.NCCN發熱與中性粒細胞減少癥臨床指引[J].循證醫學，2006，6（2）：113-125.

[15] 司繼剛，孫敏，曹凱.107例中性粒細胞缺乏腫瘤患者抗菌藥物應用分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2014， 14（4）：348-350.

[16] 劉麗萍.抗菌藥物臨床應用管理辦法實施手冊[M].北京：北京人民衛生出版社，2012：214.

[17] 張宇，李新，楊麗敏.9870例老年住院患者血鈉和血鉀水平及其紊亂危險因素分析[J].中華老年醫學雜志，2016， 35（6）：572-576.

（收稿日期：2016-09-03 本文編輯：張瑜杰）