面部基底細胞癌臨床病理分析及安全切緣的關系

張 婭，王明剛，周杭城

面部基底細胞癌臨床病理分析及安全切緣的關系

張 婭1，王明剛1，周杭城2

目的探討面部不同分型基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）的臨床病理特征、切緣情況及影響因素。方法回顧性分析300例 BCC的臨床病理特征及不同手術切緣下的術中冷凍切緣情況及影響因素，并復習相關文獻。利用 Logistic多元回歸模型分析 BCC病理分型、手術切緣、腫瘤直徑及發生位置等對首次術中冷凍切緣陽性率的影響。結果Logistic多元回歸分析顯示病理分型是首次術中冷凍切緣陽性率的主要危險因素；浸潤型（OR＝4.463，95%CI＝1.919～10.380，P＜0.05）和硬斑病樣型（OR＝5.018，95%CI＝2.025～16.623，P＜0.05）與結節型BCC相比，發生切緣陽性的風險較高；在不同切緣下，結節型、淺表型 BCC切緣陽性率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論病理分型是影響 BCC手術切緣安全的獨立因素；面部結節型、淺表型 BCC，采用3 mm手術切緣可達理想手術效果。

基底細胞腫瘤；病理分型；切緣；術中冷凍

基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是目前常見的皮膚惡性腫瘤，起源于毛囊外根鞘的上皮性低度惡性腫瘤［1］，好發于體表裸露區，以面部最常見［2－3］。外科手術是主要的治療方式，但其易發于顏面部使手術不再是單純擴大切除，同期創面修復及外觀影響均需兼顧。國內外對BCC手術切緣的選擇一直有較大爭議［4］，Kimyai-Asadi等［5］報道 134 例BCC，3 mm手術切緣陽性率13%（17／134）；Gulleth等［6］也提出2～3 mm可為手術理想切緣。王煒等［7］報道 4～10 mm一直是國內較公認的安全手術切緣。手術切緣的選擇多因術者臨床經驗、腫瘤大小、病理分型等因素影響［8］。國內目前鮮有 BCC不同病理分型與手術安全切緣的相關報道。本文現從腫瘤直徑、發生部位、病理分型、切緣大小等方面，探討 BCC手術切緣安全的影響因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集 2009年1月 ～2013年12月安徽省立醫院燒傷整形外科手術、病理科確診的300例 BCC患者，由病理科兩名高年資醫師對BCC病理切片分組復閱，兩名研究員醫師通過病案系統搜集患者病史及專科檢查、手術記錄、病理學診斷報告（術中快速冷凍及常規病理報告）、門診復查資料及電話隨訪資料等。300例面部BCC均來自我院住院患者，男性 175例，女性 125例，年齡 25～80歲，平均（63.79±10.48）歲，中位年齡 65歲；自發現皮損至燒傷科就診，術前病程中位時間15個月（4～48個月）；首次術中冷凍切緣陽性 46例，陰性254例；手術切緣3 mm組、4 mm組、5 mm組各100例。結節型127例，淺表型68例，浸潤型77例，硬斑病樣型28例。顳部66例，眶周48例，鼻周96例，面頰56例，下頜腫瘤34例。腫瘤直徑0.2～20 mm，平均直徑（11.19±0.49）mm。所有納入對象均采取手術切除。

1.2 納入標準與觀察指標

1.2.1 納入標準 （1）常規病理報告明確診斷的BCC患者；（2）面部 BCC患者且病史、專科檢查、手術過程明確記錄者；（3）復發型、病理分型不明者排除；（4）本次治療前未行其他治療；（5）術中冷凍切緣陰性，常規病理證實切緣陽性者排除。

1.2.2 觀察指標 患者性別、年齡、病程（初次發現到就診時間）、腫瘤部位、腫瘤大小、病理分型，首次手術術中冷凍切緣結果。

1.3 方法

1.3.1 術中冷凍切片及染色 應用縱向面包切片法取材，OCT包埋，速凍，切片，自然風干后于固定液中固定，水洗后蘇木精染色，分化，堿水促藍液返藍，伊紅染色，脫水，透明，中性樹膠封固。

1.3.2 常規病理及 HE染色 所有標本均經 10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4μm厚連續切片，HE染色，低、高倍鏡下觀察。

1.3.3 免疫組化 免疫組化染色采用 EnVision兩步法，一抗CK5、p63、CK（34βE12）、HMB-45、S-100、CD10、Ki-67等，均購自北京中杉金橋公司，石蠟切片經二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化，蒸餾水沖洗，按照一抗抗原修復要求修復相應抗原。用 PBS代替一抗，設陽、陰性對照，以胞膜或胞質出現棕黃色顆粒為陽性。

1.3.4 臨床操作 所有患者術前經詳細專科檢查，以亞甲藍標記肉眼直觀的瘤體邊界。術者預先設計手術切緣并標記，沿標記線完整切除病灶送快速冷凍，待冷凍結果明確切緣情況后，根據創面大小及對外觀影響通過直接縫合、皮瓣轉移修復、全厚皮片移植等方式修復創面。

1.4 統計學分析采用 SPSS 22.0軟件進行統計學分析，計數資料以率表示，觀察指標首次術中冷凍陽性率與分類變量組間差異用 χ2檢驗和Fisher確切概率，連續變量組間差異用方差分析。三組切緣、四種病理分型陽性率組間的差異用 χ2檢驗，并用Logistic回歸模型計算各個納入分析的危險因素的校正后OR值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 眼觀腫塊多為完整類圓形結節狀組織或斑塊狀組織，界清，與周圍組織無粘連。最大徑 0.2～20 mm，切面灰粉或灰白色，腫塊質硬，實性，伴不同程度糜爛、出血、壞死，少數伴炎性改變。

2.2 鏡檢鏡下可見 BCC腫瘤細胞相互聚集，核大，胞質稀疏，嗜堿性。無異形核，無病理核分裂象。胞間細胞橋結構消失，染色均勻一致，周圍結締組織間質增生包繞，部分可見色素顆粒散在分布，周圍細胞與癌細胞差異明顯，呈柵欄樣排列。（1）結節型：真皮內可見癌細胞成團聚集，大小不等；實性，中央囊狀，排列紊亂，周緣細胞柵欄狀排列，界清，可見收縮間隔（圖1）；（2）淺表型：癌細胞積簇成團，突破表皮下緣侵犯真皮淺層，與表皮層延續（圖 2）；（3）浸潤型：真皮深層基底細胞軸索樣排列，浸潤型生長，周緣細胞排列方向紊亂，無規律；癌細胞團塊基本填充腫瘤間質無裂隙，間質鈣化、黏液樣變性（圖3）；（4）硬斑病樣型：真皮全層癌細胞呈巢狀生長、斑樣浸潤，周圍結締組織過度增生圍繞，腫瘤間質和癌細胞團間可見裂隙（圖4）。

2.3 免疫表型300例BCC行免疫組化標記染色，281例（281／300）免疫組化染色陽性，其中 BCC瘤細胞不同強度表達CK5（35／281）、p6（45／281）、CK （34βE12）（66／281）；281例BCC腫瘤細胞CD10蛋白陽性（圖5），但在各分型間表達方式不同：在瘤細胞及巢周表達191例（結節型120例、淺表型65例、浸潤型3例、硬斑病樣型3例）；在周圍間質細胞表達有90例（67例浸潤型、23例硬斑病樣型）；基底細胞Ki-67增殖指數陽性（135／281）（圖6）；HMB-45、S-100均不表達。

2.4 不同病理分型的首次術中冷凍陽性率四種病理分型總切緣陽性率分別為 8.7%、8.8%、26.0%、32.0%，不同病理分型之間切緣陽性率差異有統計學意義（χ2＝19.384，P＜0.001）。按切緣大小進行分層后，3 mm組切緣下各型的陽性率分別為9.5%、8.7%、34.6%、55.6%，差異有統計學意義（χ2＝15.300，P＜0.05）；4 mm組切緣下各分型組陽性率分別為 8.3%、8.3%、28.6%、42.9%，差異有統計學意義（χ2＝9.804，P＜0.05）；在5 mm組切緣下各分型組陽性率分別為 8.1%、9.5%、16.7%、8.3%（χ2＝1.434，P＞0.05，表1）。

2.5 不同切緣下的首次術中冷凍陽性率根據首次術中冷凍結果，46例患者切緣陽性，254例切緣陰性。3 mm組、4 mm組、5 mm組切緣下總陽性率分別為20%、15%、11%，各切緣組陽性率差異無統計學意義（χ2＝3.312，P＝0.209）。按病理分型分層后，結節型在三組切緣下陽性率分別為 9.5%、8.3%、8.1%，差異無統計學意義（χ2＝0.06，P＞0.05）；淺表型分別為8.7%、8.3%、9.5%，差異無統計學意義（χ2＝0.02，P＞0.05）。浸潤型分別為34.6%、18.6%、16.7%，差異無統計學意義（χ2＝2.435，P＞0.05）。硬斑病樣型分別為 55.56%、42.86%、8.3%（χ2＝5.749，P＜0.05，表1）。

表1 BCC在3 mm、4 mm、5 mm的首次術中冷凍陽性率［n（%）］

表2 首次術中冷凍陽性率與影響因素的 Logistic多元回歸分析

2.6 首次術中冷凍陽性率與 BCC臨床病理特征的關系將各影響因素納入Logistic回歸模型分析，通過校正后發現病理分型是首次術中冷凍切緣陽性的獨立危險因素（P＜0.05）。結節型、淺表型的切緣冷凍陽性率明顯低于浸潤型和硬斑病樣型 BCC，浸潤型（OR＝4.463，95%CI＝1.919～10.380，P＜0.05）和硬斑病樣型（OR＝5.018，95%CI＝2.025～16.623，P＜0.05）與結節型 BCC相比，發生切緣陽性的風險高（表2）；而切緣大小、患者性別、年齡、病程、腫瘤直徑及發生位置，差異均無統計學意義（P ＞0.05，表3）。三組切緣間患者年齡、病程、腫瘤大小等基線資料詳見表4（P＞0.05）。

2.7 隨訪300例 BCC術后隨訪中 2例因遷徙失訪，1例患者及家屬均拒絕隨訪，1例于術后17個月因心腦血管意外死亡；296例 BCC中結節型與淺表型無復發記錄，浸潤型4例復發，硬斑病樣型7例復發。

表3 BCC臨床病理資料（n＝300）

圖1 瘤細胞囊樣聚集，周圍細胞“柵欄樣”排列，可見收縮間隔 圖2 瘤細胞積簇成團，與表皮延續 圖3 真皮深層基底樣細胞軸索樣排列，浸潤生長，間質伴鈣化 圖4 基底樣細胞斑樣浸潤，周圍結締組織過度增生伸入瘤細胞間 圖5 腫瘤細胞 CD10蛋白陽性，En-Vision兩步法 圖6 腫瘤細胞 Ki-67增殖指數陽性，EnVision兩步法

3 討論

BCC是由間質依賴性的多能基底樣細胞構成，好發于顏面部較常見的低度惡性皮膚腫瘤［7］。BCC治療手段多樣，包括刮除法、外用藥物治療、液氮冷凍法、傳統手術切除和Mohs顯微外科手術，輔助皮膚鏡應用、光動力療法等。

表4 BCC三組手術切緣的基線資料比較

外科手術雖強調完整切除，但更應視具體情況綜合考慮選擇合適切緣。既保證腫瘤完整，又盡可能保留周圍正常組織以減少對外觀影響，提高生存質量一直是臨床工作者努力的方向。Gulleth等［6［9］2005年報道眼周 81例首發面部BCC，3 mm組手術切緣陽性率為5.8%，其中結節型占88%，僅有1例在 4.5后年復發。Chow等［10］在2011年報道中國地區77例頭頸部 BCC以3 mm為切緣，陽性率 16.9%，Ito等［11］2015年報道日本地區259例結節型 BCC，3 mm手術切緣下清除率達100%。隨訪71個月后無復發。

手術切緣的合理選擇可有效降低首次冷凍切緣陽性率，避免不必要的組織浪費，是單次手術成功的關鍵。本組單因素分析示不同病理分型間切緣陽性率存在差異，以切緣大小進行分層后，發現差異主要源于3 mm、4 mm切緣組中，在5 mm切緣組中差異無統計學意義。χ2檢驗示不同切緣組陽性率差異無統計學意義，但以病理分型分層后，發現在前三型中差異無顯著性，而硬斑病樣型差異有顯著性。Logistic多元回歸分析亦證實病理分型是影響切緣的獨立危險因素，以浸潤型及硬斑病樣型風險較高；而切緣大小、腫瘤直徑及位置等對首次冷凍切緣陽性并無顯著影響。本組中結節型、淺表型切緣陽性率雖有隨切緣增大而減小的趨勢，但差異無統計學意義，出于患者外形美觀考慮，可選擇3 mm作為安全手術切緣；而浸潤型、硬斑病樣型隨切緣增大陽性率顯著降低，則應擴大切緣并結合術中冷凍力求完整切除腫瘤。

BCC的分型及鑒別依賴于病理活檢，并結合患者病史及臨床表現確診。不同分型的 BCC各具特征表現。（1）結節型：近膚色的類圓形小結，界清，中央少量破潰伴糜爛，部分結痂，病灶周圍串珠狀隆起；（2）淺表型：淡粉色片狀皮損，斑片樣改變伴脫屑；（3）浸潤型：深褐色斑塊樣改變，凹陷，境界不清，邊緣硬；（4）硬斑病樣型：扁平狀似瘢痕組織不規則，突出皮表，質硬，境界不清。病灶周緣可有紅暈樣改變，稍隆起。因臨床實際工作中外科醫師對病理分型易忽視，不必擴大切緣，增加手術復雜程度及組織損傷，故加強對不同病理分型的診斷鑒別，合理化手術方案對面部 BCC治療尤為重要。根據BCC組織學特點及侵襲能力，結節型、淺表型為惰性非侵襲型，病變范圍相對局限固定，手術效果及預后也相對較好［12］，浸潤型、硬斑病樣型組織侵襲能力強，具有向周圍正常組織亞臨床擴散生長的趨勢［13］，實際組織學范圍遠超過臨床表現。免疫組化染色示：瘤細胞表達CK5、p63、CK（34βE12）等細胞角蛋白，不表達HMB-45及 S-100。CD10在各病理分型間均有一定程度表達，但其表達方式不同：結節型與淺表型多表達于基底樣瘤細胞及周邊，而浸潤型、硬斑病樣型更多在間質細胞中表達，可能與這兩型侵襲能力強有關。臨床工作中應注意BCC與惡性黑色素瘤（HMB-45、S-100均陽性）及毛母細胞瘤（毛乳頭樣結構 CD10陽性）鑒別。亦有文獻報道腫瘤的Ki-67增殖指數明顯增高以及瘤細胞CK （34βE12）的顯著表達也有助于 BCC的診斷［14］。硬斑病樣型多向周圍組織侵襲較深、較廣，國內權威學者建議應擴大10～15 mm切除，術后應密切隨訪［7］。本組復發人數較少，部分人群隨訪未達5年，且手術過程中冷凍切片證實切緣陽性后，均擴大切緣予以矯正，因患者術后接受物理治療（照光）情況不同，故未進行不同分型、切緣與術后復發的關系的相關分析。

除傳統手術切除外，Moths法一直被認為是切緣最安全、損傷最小、復發率最低的手術方式，在預防復發和外觀美容方面相比普通外科手術切除更具優勢，但該法也存在局限：操作技術難度大，對病理技術要求高，費用昂貴等［15］。但對于硬斑病樣型BCC的治療，Moths法可能更為精確有效。

在臨床實際工作中，外科醫師對 BCC病理分型的鑒別及研究關注度缺乏，本組發現根據BCC臨床表現及病理分型，選擇合適手術切緣結合術中冷凍診斷及常規病理診斷，對手術獲得理想效果起重要作用。

參考文獻：

［1］ Goto M，Kai Y，Arakawa S，et al.Analysis of256 cases of basal cell carcinoma after either one-step or two-step surgery in a Japanese institution［J］.JDermatol，2012，39（1）：68－71.

［2］ Wollina U，Bennewitz A，Langner D.Basal cell carcinoma of the outer nose：overview on surgical techniques and an alysis of 312 patients［J］.JCutan Aesthet Surg，2014，7（3）：143－150.

［3］ Bozan A，Gode S，Kaya I，et al.Long-term follow-up of positive surgicalmargins in basal cell carcinoma of the face［J］.Dermatol Surg，2015，41（7）：761－767.

［4］ MenesiW，Buchel EW，Hayakawa T J.A reliable frozen section technique for basal cell carcinomas of the head and neck［J］.Plast Surg，2014，22（3）：179－182.

［5］ Kimyai-Asadi A，Alam M，Goldberg L H，et al.Efficacy of narrow-margin excision of well-demarcated primary facial basal cell carcinomas［J］.JAm Acad Dermatol，2005，53（3）：464－468.

［6］ Gulleth Y，Goldberg N，Silverman R P，et al.What is the best surgicalmargin for a basal cell carcinoma：a meta-analysis of the literature［J］.Plast Reconstr Surg，2010，126（4）：1222－1231.

［7］ 王 煒.整形外科學［M］.杭州：浙江科學技術出版社，1999：471－472.

［8］ Bassas P，HilariH，Bodet D，etal.Evaluation of surgicalmargins in Basal cell carcinoma by surgicalspecialty［J］.ActasDermosifiliogr，2013，104（2）：133－140.

［9］ Khandwala M A，Lalchan S A，Chang B Y，et al.Outcome of periocular basal cell carcinomamanaged by overnight paraffin section［J］.Orbit，2005，24（4）：243－247.

［10］Chow V L，Chan JY，Chan R C，et al.Basal cell carcinoma of the head and neck region in ethnic chinese［J］.Int JSurg Oncol，2011，1（1）：890－898.

［11］Ito T，Inatomi Y，Nagae K，et al.Narrow-margin excision is a safe，reliable treatment for well-defined，primary pigmented basal cell carcinoma：an analysis of 288 lesions in Japan［J］.JEADV，2015，29（9）：1828－1831.

［12］Luz F B，Ferron C，Cardoso G P.Surgical treatment of basal cell carcinoma：an algorithm based on the literature［J］.An Bras Dermatol，2015，90（3）：377－383.

［13］Boehringer A，Adam P，Schnabl S，et al.Analysis of incomplete excisions of basal-cell carcinomas after breadloafmicroscopy compared with 3D-microscopy：a prospective randomized and blinded study［J］.JCutan Pathol，2015，42（8）：542－553.

［14］朱長樂，司海鵬.前列腺基底細胞癌 3例臨床病理分析［J］.臨床與實驗病理學雜志，2014，30（8）：889－891.

［15］Reeder V J，Gustafson C J，Mireku K，et al.Trends in nohs surgery from 1995 to 2010：an analysis of nationally representative data［J］.Dermatol Surg，2015，41（3）：397－403.

Facial basal cell carcinoma：the relationship between clinicopathologic analysis and safety surgicalmargin

ZHANG Ya1，WANG Ming-gang1，ZHOU Hang-cheng2
（1Department of Plastic Surgery，2Department of Pathology，the Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001，China）

PurposeTo study clinical pathological characteristics，margin status and its influencing factors in different type of facial basal cell carcinoma（BCC）.MethodsThe histopathological features，margin status of the first frozen section and influencing factors was retrospectively analyzed，with review of the relevant literature.The primary outcome variable was the rate of initially positive frozen sectionmargins.Multivariable Logistic regression was used to study histologic subtype，surgical margins，tumor size，location and other factors influence on the rate of initially positive frozen section margins.ResultsThe pathological subtype is themajor risk factor，the infiltrative（OR＝4.463，95%CI＝1.919－10.380，P＜0.05）and morpheaform（OR＝5.018，95%CI＝2.025－16.623，P＜0.05）had higher risk on positive surgicalmargin compared with the nodular.The rate of initially positive frozen section margins of nodular and superficial BCC at differentmargins were observed but the difference were not significant（P＞0.05）.ConclusionThe pathological subtype is themajor risk factor.Surgical excision with a 3 mm margin can achieve ideal results for nodular and superficial BCC in facial area.

basal cell neoplasm；histopathological type；surgicalmargin；intraoperative frozen section

R 739.5；R 73-3

：A

1001－7399（2017）01－0068－05

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.017

接受日期：2016－11－20

安徽醫科大學附屬省立醫院1整形外科、2病理科，合肥230001

張 婭，女，碩士研究生。E-mail：zhangya90915＠126.com

王明剛，男，碩士生導師，主任醫師，通訊作者。

E-mail：mgwang1105＠sina.com