抗病毒治療 標準更明確

王宇++賈繼東

專家簡介

賈繼東 首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心主任、主任醫師、教授、博士生導師，中國肝炎防治基金會副理事長，中華醫學會肝病學分會委員，中華醫學會臨床藥學分會常委，中國免疫學會感染免疫分會副主任委員，曾任中華醫學會肝病學分會主任委員、亞太地區肝病學會主席。擅長病毒性肝炎及自身免疫性肝病等少見、疑難肝病的診斷和治療。

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近10年來，我國先后發布的3個版本的《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱指南），對乙肝抗病毒治療的目標和適應證的描述不斷完善，對藥物選擇和療程推薦更加明確。

目標更高遠

目前的治療方法很難清除乙肝病毒，故2005和2010年的指南均指出，乙肝抗病毒治療的直接目標是最大限度地抑制病毒復制，而遠期目標是延緩和減少肝硬化、肝功能失代償、肝癌及死亡等不良臨床后果。隨著新藥研發的進展，2015年指南又提出，部分患者可追求“臨床治愈”，即乙肝病毒表面抗原消失，或同時伴有乙肝病毒表面抗體出現。

適應證更全面

為了實現以上目標，應該選擇那些亟需治療而且可能對治療產生較好效果的患者，這就是治療適應證問題。

大量研究顯示，不論患者HBeAg陽性或陰性，只要HBV DNA明顯升高同時伴有肝臟明顯炎癥壞死（臨床多表現為轉氨酶升高），即處于免疫清除期或再活動期，進展為肝硬化和肝細胞癌的危險性更大、速度更快。因此，我國2005和2010年指南均推薦，處于以上兩個階段的患者應盡快進行抗病毒治療；已經發生肝硬化者，更應積極進行抗病毒治療，即不論轉氨酶水平如何，只要有明顯病毒復制，均應抗病毒治療；已經出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等并發癥的失代償期肝硬化患者，不論轉氨酶水平如何，只要HBV DNA能檢測到，就應開始抗病毒治療。

近年來，大量臨床研究表明，患者的年齡、性別，以及肝硬化、肝癌家族史，也是影響肝病進展的重要因素。因此，2015年指南推薦，丙氨酸氨基轉氨酶（ALT）持續處于1～2倍正常上限者，如果大于30歲，只要肝組織活檢或無創性檢查提示有明顯炎癥或纖維化，就應進行抗病毒治療； ALT持續正常（每3個月檢查一次）者，如果大于30歲且有肝硬化或肝癌家族史，只要肝組織活檢或無創性檢查提示有明顯炎癥或纖維化，也應進行抗病毒治療；已經發生肝硬化者，不論是否失代償，均應積極進行抗病毒治療。

2015年指南對于母嬰阻斷更加重視，建議HBsAg陽性的孕婦，如果HBV DNA大于2×106 IU/ml（國際單位/毫升），可在妊娠中后期開始口服抗病毒藥物治療，以進一步提高母嬰阻斷率。

停藥標準更細致

2005年版指南發布時，我國應用最廣泛的抗病毒藥物是拉米夫定和普通干擾素，對于療程的推薦相對較短。例如，HBeAg陽性患者經口服抗病毒藥物治療，達到HBV DNA低于檢測下限和HBeAg消失、HBeAb出現（即HBeAg血清學轉換），經鞏固治療至少一年，且總療程不少于兩年時，可考慮停藥； HBeAg陰性患者經口服抗病毒藥物治療，達到HBV DNA低于檢測下限和轉氨酶恢復正常，鞏固治療一年半，且療程不少于兩年半時，可考慮停藥。

2015年版指南發布時，不僅明確了一線用藥（首選用藥），對于口服抗病毒藥物療程的推薦也更長。HBeAg陽性患者經口服抗病毒藥物治療，達到HBV DNA 低于檢測下限、轉氨酶恢復正常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固治療至少3 年（ 每隔6 個月復查1 次） 仍保持不變，且總療程至少4 年時，可考慮停藥，但延長療程可減少復發；HBeAg陰性患者，達到HBsAg 消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1 年半（ 經過至少3 次復查，每次間隔6 個月） 仍保持不變者，可考慮停藥。

2015年版指南還增加了干擾素治療提前停藥的標準。HBeAg陽性者，推薦的干擾素基本療程仍為1年，但建議經過24周治療HBsAg 定量仍> 20000 IU/ml者，應停用干擾素，改用口服抗病毒藥物治療；HBeAg陰性者，干擾素基本療程仍為1年，但若治療12周時 HBsAg 定量仍沒有下降，且HBV DNA 較基線下降幅度<102 IU/ml，建議停用干擾素，改用口服抗病毒藥物治療。