丹參及其有效成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

孟勝喜 霍清萍

摘要：丹參的有效成分主要有水溶性成分和脂溶性成分，丹參及其有效成分可以抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、改善腦缺血、減輕腦梗死，用于治療阿爾茨海默病、血管性癡呆、帕金森病、癲癇等。其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用越來(lái)越引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。本文對(duì)丹參及其有效成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用進(jìn)行綜述，為相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：丹參；有效成分；神經(jīng)系統(tǒng)；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.030

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）03-0121-04

Roles of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Its Active Ingredients in Nervous System MENG Sheng-xi， HUO Qing-ping （TCM Department， Sixth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

Abstract： The main active ingredients of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma are water-soluble ingredients and fat-soluble components. Its active ingredients can inhibit the neuronal apoptosis， improve cerebral ischemia， reduce cerebral infarction， and treat Alzheimer's disease， vascular dementia， Parkinson's disease， epilepsy， etc. Its active ingredients play an important role in nervous system， which has attracted more and more attention of scholars both at home and abroad. This article reviewed the roles of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and its active ingredients in nervous system， which can provide references for relevant research.

Key words： Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma； active ingredients； nervous system； review

丹參，又名赤參、紫丹參、紅根，為雙子葉植物唇形科鼠尾草植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。其味苦，性微寒，入心、肝經(jīng)，功效活血調(diào)經(jīng)、化瘀止痛、涼血消癰、清心除煩、養(yǎng)血安神。所謂“一味丹參，功同四物”。現(xiàn)代研究表明，丹參具有抗氧化、改善微循環(huán)、防止血栓等功能[1]。隨著對(duì)丹參研究不斷深入，近年國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)丹參及其有效成分在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著越來(lái)越大作用，因而越來(lái)越受到重視。現(xiàn)將丹參及其有效成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用綜述如下。

1 有效成分

迄今為止，對(duì)丹參已鑒定并分離出50余種有效成分[2]。包括水溶性和脂溶性成分，另有黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、丹參甾醇等其他成分。

基金項(xiàng)目：上海市科委中醫(yī)類(lèi)引導(dǎo)項(xiàng)目（15401933300）；上海市衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目（YSNXD-YL-YSZK013）

通訊作者：霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

水溶性成分主要有丹參素，丹酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J，以及迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、四甲基丹酚酸F、異丹酚酸C等。丹酚酸A是1分子丹參素與2分子咖啡酸縮合而成，丹酚酸B是3分子丹參素與1分子咖啡酸縮合而成，丹酚酸C是2分子丹參素縮合而成。

脂溶性成分為：①鄰醌型丹參酮類(lèi)二萜：含量較高，主要有丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、丹參新酮、丹參甲酯、二氫丹參酮Ⅰ、準(zhǔn)丹參酮、次甲丹參酮、丹參二醇、紅根草鄰醌、紫丹參甲素～己素等，其中最主要脂溶性成分為丹參酮ⅡA。隱丹參酮容易透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦缺血損傷及神經(jīng)退行性疾病等都有一定作用。②對(duì)醌型的羅列酮類(lèi)二萜：含量很低，主要有異丹參酮Ⅰ、異丹參酮ⅡA、異丹參酮ⅡB、異隱丹參酮、異二氫丹參酮Ⅰ、7α-乙氧基羅列酮、丹參新醌甲～丁等。③其他類(lèi)型的二萜：種類(lèi)少、含量低，主要有丹參螺旋內(nèi)酯、鼠尾草卡偌醇、新隱丹參酮、阿羅卡二醇等。

2 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.1 腦缺血

丹參酮ⅡA可提高腦組織抗氧化能力，抑制腦組織中核因子-κB p65和環(huán)氧酶的陽(yáng)性表達(dá)，減輕腦神經(jīng)元損傷，減少神經(jīng)元凋亡[3]；可影響N-甲基-D-天冬氨酸受體受體表達(dá)，抑制鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子的濃度[4]；還可抑制人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原活化蛋白激酶活化，保護(hù)丙酮醛誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷[5]。Tang Q等[6]發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA聯(lián)合川芎嗪對(duì)永久性大腦中動(dòng)脈閉塞和初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元缺氧缺糖腦缺血損傷SD大鼠模型的治療效果明顯優(yōu)于川芎嗪?jiǎn)我化煼ǎ⑼駻保護(hù)神經(jīng)元、對(duì)抗缺氧缺血的作用明顯強(qiáng)于川芎嗪；丹參酮ⅡA是通過(guò)磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路對(duì)糖氧剝奪初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù)的。

丹酚酸B可顯著減少缺血區(qū)腦組織的谷氨酸（Glu）和γ-氨基丁酸（γ-GABA）的含量，減輕腦缺血再灌注損傷[7]；可清除自由基和超氧陰離子、抑制氧化過(guò)程，增強(qiáng)神經(jīng)元的活性以及抗氧化酶的活性，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡和保護(hù)受損的神經(jīng)元[8]；還可降低海馬內(nèi)Glu、GABA等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)濃度[9]。

丹參多酚酸可降低基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，減輕糖尿病腦缺血再灌注損傷血腦屏障通透性，拮抗腦損傷；降低c-fos基因表達(dá)，減少腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡[10]。

隱丹參酮和丹參酮Ⅰ對(duì)缺血性腦損傷均有很好的神經(jīng)保護(hù)作用[11-12]。其中隱丹參酮可顯著降低缺血再灌注后老年大鼠的神經(jīng)功能缺損行為學(xué)評(píng)分，減少大鼠腦梗死體積，顯著減輕缺血再灌注對(duì)大鼠腦組織的損傷，降低腦組織內(nèi)氧自由基的生成，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低miR-210表達(dá)，具有腦保護(hù)作用[13]。

丹參素可抑制細(xì)胞內(nèi)SOD活性的降低，對(duì)血清乳酸脫氫酶（LDH）活性、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）水平均有顯著干預(yù)作用，且量效關(guān)系呈正相關(guān)，其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷有明顯保護(hù)作用[14]。

2.2 腦梗死

腦梗死是因腦組織局部動(dòng)脈血流減少或突然完全中斷，停止供血供氧，而引起該供血區(qū)的腦組織壞死、軟化，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損。

丹參可改善再灌注后腦血流量，影響血液流變性，擴(kuò)張小動(dòng)脈，促使梗死邊緣區(qū)側(cè)枝循環(huán)的開(kāi)放，減少腦梗死體積[15]。丹參噴鼻劑可有效減少局灶性腦缺血大鼠模型腦梗死面積，抑制大鼠腸系膜微循環(huán)標(biāo)本微動(dòng)脈管徑縮小，改善腦缺血后微循環(huán)障礙[16]。

丹參酮ⅡA可增強(qiáng)Bcl-2表達(dá)、降低Bax表達(dá)，增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，清除氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡，降低腦梗死體積，改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分，保護(hù)早期腦缺血和腦缺血再灌注損傷[17]。丹參酮B鈉鹽可降低缺血再灌注大鼠腦梗死區(qū)百分比，保護(hù)缺血腦組織[18]。

史莉瑾等[19]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素可釋放組織型纖溶酶原激活物及其抑制物，改善內(nèi)皮細(xì)胞合成的能力，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)活性，改善微循環(huán)，預(yù)防微血栓形成，促進(jìn)已形成的血栓溶解，預(yù)防腦血管疾病。

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可有效改善腦梗死恢復(fù)期微循環(huán)，并能降低D-二聚體含量、調(diào)節(jié)體內(nèi)凝血-纖溶系統(tǒng)功能平衡[20]。早期使用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能明顯提高腦梗死治愈好轉(zhuǎn)率，療效顯著[21]。

丹參注射液是中藥丹參水溶性酚酸類(lèi)成分，主要包括丹酚酸A、丹酚酸B、丹參素等。它能上調(diào)腦梗死大鼠腦組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及外周血腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)[22-23]，并能促進(jìn)雙側(cè)室管膜下區(qū)（SVZ）神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的增殖[24]，通過(guò)多種綜合作用能改善大鼠腦梗死后運(yùn)動(dòng)功能障礙。它可以促進(jìn)腦梗死大鼠雙側(cè)SVZ內(nèi)NSCs增殖，并使更多的NSCs向神經(jīng)元分化，也可以通過(guò)抗氧化、抗炎及抗凋亡等作用，改善半暗帶周?chē)h(huán)境，有助于神經(jīng)元的存活，改善神經(jīng)功能障礙[25]。

2.3 阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱襲的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有年齡相關(guān)性。主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶和認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言障礙及人格改變等神經(jīng)精神癥狀，其三大特征性病理改變?yōu)槔夏臧摺⑸窠?jīng)原纖維纏結(jié)及廣泛性神經(jīng)元缺失。

隱丹參酮可以加速β淀粉樣前體蛋白（β-APP）的非淀粉樣代謝，減少腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)的沉積，增強(qiáng)ADAM10蛋白的表達(dá)，提高α-分泌酶活性，提高APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力；它可抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶（AchE）活性，增加乙酰膽堿（Ach）含量，對(duì)東莨菪堿等因素導(dǎo)致的記憶損傷具有明顯的改善作用，從而抗AD[26]；它可增加LDH的釋放和神經(jīng)DNA聚集，改變Bcl-2家族蛋白的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)Glu誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，阻斷PI3K抑制劑LY294002的作用，激活PI3K/Akt通路，保護(hù)大腦皮層神經(jīng)[27]。

丹參可提高膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力；也可以增強(qiáng)海馬神經(jīng)元中Bcl-2的表達(dá)和下調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡[28-29]。

復(fù)方丹參片可降低大腦中β-APP表達(dá)，改善AD模型大鼠的空間認(rèn)知功能；它還可明顯改善鵝蒿蕈氨酸致AD大鼠空間認(rèn)知障礙，對(duì)NaNO2所致小鼠記憶鞏固障礙以及乙醇致小鼠記憶缺失也有明顯的改善作用[30]。

復(fù)方丹參滴丸能夠通過(guò)擴(kuò)張腦血管、減少氧自由基生成、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等機(jī)制改善腦卒中后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加神經(jīng)保護(hù)作用，從而治療AD[31]。

2.4 血管性癡呆

血管性癡呆（VD）是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變有關(guān)的一種獲得性的慢性進(jìn)行性智力損害綜合征，臨床表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維能力、計(jì)算能力和社會(huì)生活能力減退，伴情感和性格改變。

丹參酮ⅡA能夠抑制VD發(fā)生過(guò)程中腦組織一氧化氮合酶的活性，使一氧化氮的生成和釋放明顯減少，從而減輕其病理?yè)p傷；增強(qiáng)腦組織膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶及AchE活性，改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶功能；減少M(fèi)DA生成，增加SOD活性，從而發(fā)揮抗氧化作用；調(diào)節(jié)皮層和海馬組織內(nèi)興奮性氨基酸和抑制性氨基酸的含量[32]。

復(fù)方丹參片可以提高缺血再灌注所致VD大鼠的存活率，顯著改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；升高腦組織SOD活性，降低MDA含量，減輕氧化應(yīng)激損傷；對(duì)VD大鼠腦組織的CA1-CA3海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少及變性壞死、軟化灶的形成有一定程度的改善作用；對(duì)大腦中動(dòng)脈缺血再灌注所致VD大鼠腦損傷及學(xué)習(xí)記憶功能具有明顯的改善作用[33]。

2.5 帕金森病

帕金森病是一種在疾病的早期即選擇性累及全身多種神經(jīng)元群，中晚期以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害為主要臨床表現(xiàn)的多發(fā)于中老年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床特征為靜止性震顫、肌張力增高、動(dòng)作遲緩減少及姿勢(shì)不穩(wěn)等。發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、環(huán)境、感染、氧化應(yīng)激、多巴胺（DA）和Ach等神經(jīng)遞質(zhì)失衡、線粒體功能障礙、Glu的毒性作用、免疫炎性等諸多因素有關(guān)。

丹參注射液可促進(jìn)帕金森病DA神經(jīng)元的存活。隱丹參酮為丹參注射液的成分之一，且具有抑制炎癥反應(yīng)、減輕Glu毒性等作用。丹酚酸B可通過(guò)核呼吸因子-2（Nrf-2）介導(dǎo)的雙重作用來(lái)保護(hù)DA神經(jīng)元，減少小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活依賴的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)[34]。

2.6 癲癇

癲癇具有突然發(fā)生和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、意識(shí)、自主神經(jīng)、精神等不同障礙，但其本質(zhì)上都是大腦神經(jīng)元異常放電進(jìn)而引起短暫腦功能失常。這種神經(jīng)元的異常放電與神經(jīng)遞質(zhì)、離子通道、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸聯(lián)系、遺傳及免疫等的異常有密切關(guān)系。

馮寶靜等[35]采用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥治療外傷后癲癇45例，治療有效率達(dá)到91.11%。復(fù)方丹參滴丸可糾正外傷后腦組織缺氧所致的神經(jīng)肽紊亂，改善血管淤積，避免血栓形成及凝血，減少癇樣放電，提高患者血漿一氧化氮濃度，減輕腦損傷和腦水腫，同時(shí)還具有促進(jìn)腦組織修復(fù)和提高驚厥閾等作用。

2.7 認(rèn)知障礙

丹參片可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失衡來(lái)改善Aβ25-35誘導(dǎo)的小鼠空間記憶障礙[36]。大明膠囊可保護(hù)慢性腦缺血誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙和神經(jīng)損傷，這可能與抗氧化機(jī)制有關(guān)[37]。

3 展望

隨著研究不斷深入，丹參中新的有效成分及其作用不斷被發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制及相關(guān)的作用靶點(diǎn)也不斷被闡明，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面起著越來(lái)越大的作用。筆者認(rèn)為，今后應(yīng)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科，系統(tǒng)、全面、深入研究丹參及其有效成分對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治優(yōu)勢(shì)及多元化臨床應(yīng)用，充分探討其作用機(jī)制。隨著相關(guān)藥理研究的不斷深入和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，丹參及其有效成分的作用機(jī)制及成分間的相互關(guān)聯(lián)性也將不斷被揭示。

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（收稿日期：2015-09-27）

（修回日期：2016-09-20；編輯：梅智勝）