RANK/RANKL/OPG信號通路與類風濕性關節的研究進展

梁宗挺 龐宇舟 陳筱悅 唐 靜

廣西中醫藥大學 廣西壯族自治區南寧市 530001

RANK/RANKL/OPG信號通路與類風濕性關節的研究進展

梁宗挺 龐宇舟 陳筱悅 唐 靜

廣西中醫藥大學 廣西壯族自治區南寧市 530001

類風濕關節炎是一種常見的以關節慢性炎癥性病變為主要表現的全身性自身免疫病。類風濕關節炎的炎癥反應與破骨細胞(OC)介導的骨破壞之間聯系緊密，而RANK/RANKL/OPG信號通路介導的炎癥反應在RA的發病中貫穿始終。深入了解RANK/RANKL/OPG信號通路在RA中的作用機制，有助于了解類風濕關節炎的發病機制。

類風濕關節炎；信號通路；作用；機制

類 風 濕 性 關 節 炎 ( Rheumatoid arthritis，RA) 是慢性、對稱性、多滑膜關節炎，屬于自身免疫炎性疾病。本文將近年RANKL/RANK/OPG信號通路以及其對RA發病機制的影響的研究進展做一綜述。

1 RANKL/RANK/OPG 蛋白

1.1 RANKL蛋白

RANKL是腫瘤壞死因子超家族的成員之一。RANKL在體內分布廣泛，主要分布在免疫系統、骨骼系統和循環系統。體內多種細胞均可分泌RANKL，如成骨細胞系細胞、滑膜細胞、活化的T/B細胞。破骨細胞前體細胞可以分化為破骨細胞，而唯一啟動并介導這一過程的是RANKL。

1.2 RANK 蛋白

RANKL的受體RANK是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一。RANK分布廣泛，主要表達在單核巨噬細胞（破骨細胞等）系統，其mRNA存在于多種組織，如肌肉組織等。RANK是RANKL的唯一受體，RANK與RANKL結合后被激活，通過接頭蛋白TNFR相關因子的轉導，在胞質內啟動信號級聯反應，IL-1β等相關促炎因子在刺激傳導通路下游參與到信號傳導中，并最終促進破骨細胞的生成。

1.3 OPG 蛋白

OPG蛋白由成骨細胞分泌后無跨膜部分，并且不具備直接的信號性能，屬分泌型糖蛋白。OPG的合成過程過程是在細胞內合成單體，并以以二聚體的形式分泌到細胞外。在生物學活性和降低血鈣的能力上，二聚體較單體更強。

2 RANKL/RANK/OPG 信號通路的相關研究

2.1 RANKL/RANK/OPG 信號通路成員的生物功能

2.1.1 RANKL

RA的炎癥狀態和破骨細胞(osteoclasts，OC)之間緊密聯系，主要表現在破骨細胞啟動反應機制促進破骨細胞形成，從而介導骨破壞的炎癥狀態上。RANKL和M-CSF是體外破骨細胞誘導中必須的、起直接作用的兩種細胞因子。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特異性表達RANKL，破骨前體細胞膜特異性RANK，通過RANKL與RAN特異性結合后，激活RANK啟動RANK/RANKL/ NF-κB信號通路信號轉導路徑。

2.1.2 RANK

RANK是RANKL的唯一受體，RANK與RANK結合后被激活，通過接頭蛋白TNFR相關因子的轉導，在胞質內啟動信號級聯反應。RANK有3個結合位點與TRAF2、5和6結合，轉接RANK的刺激并傳導給下游的NF-κB、JNK和Src通路。其中TRAF6與破骨細胞的分化有關。

2.1.3 OPG

OPG 是一種餌受體，通過與RANKL的高親和力，競爭性的與 RANKL 結合，從而抑制 RANKL 與 RANK 的相互作用。OPG通過此作用有效地抑制破骨細胞的生成，以及前體細胞分化、增殖與活化，從而誘導破骨細胞凋亡從而抑制骨吸收[1]。

2.2 RANKL/RANKL/OPG 信號通路的信號轉導

RA的炎癥狀態和破骨細胞之間緊密聯系，主要表現在破骨細胞啟動反應機制促進破骨細胞形成，從而介導骨破壞的炎癥狀態上。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特異性表達RANKL，破骨前體細胞膜特異性RANK，通過RANKL與RAN特異性結合后，激活RANK啟動RANK/ RANKL/NF-κB信號通路信號轉導路徑。

3 RANKL/RANKL/OPG信號通路與風濕性關節炎相關研究

研究表明，在RA患者病灶發生部位，RANKL/RANKL/OPG信號通路，可以直接調節破骨細胞的功能和活性。王振亮等[2]采用石藤膠囊和雷公藤多苷治療風濕性關節炎，結果提示兩種藥物均可降低患者血清RANKL水平，提高血清OPG水平，可以改善癥狀，緩解病情。Kato等通過使用RA拮抗劑來觀察骨髓組織形態學的變化，結果發現與拮抗劑治療后對比OPG顯著增加。王建杰等研究了川芎嗪對類風濕關節炎大鼠關節滑液RANKL/OPG表達影響，與正常對照組相比，實驗組CD3+T細胞上OPG表達增強，相應的，RANK、RANKL表達減弱。

以上研究表明，RANKL/OPG或sRANL/OPG比值的升高，可能是風濕性關節炎病人關節破壞和骨侵蝕的重要分子生物學機制之一。RANKL特異性結合RANK，啟動刺激信號傳導通路，是破骨細胞活化生成的的最關鍵步驟。針對RANKL/RANKL/OPG信號通路與RA的作用機制，以及如何預防、治療RA，尚需更深層次的研究與探索。

[1]王琰,劉超,宋仁綱,張震宇.RANK/ RANKL/OPG信號通路的研究進展[J].醫學綜述,2013,19(07):1166-1168.

[2]王振亮,姚乃禮.石藤膠囊對類風濕性關節炎患者OPG和RANKL的影響[J].遼寧中醫雜志,2011,38(03):422-423.