凍干粉針劑配液灌裝系統的清潔驗證

王德艷 謝 航

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凍干粉針劑配液灌裝系統的清潔驗證

王德艷 謝 航

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對生產結束后按清潔規程對系統進行清潔，然后進行清潔滅菌效果的取樣檢測無菌、內毒素、殘留量等各項檢測項目均符合標準，表明現行的清潔規程能有效地清潔生產系統及設備，防止交叉污染，保證下批產品規定的療效、質量和安全性的狀態，符合GMP生產要求。在產品生產后，若殘留活性成分及其降解產物、輔料等,直接進入下批生產過程，必然對下批產品產生不良影響，根據GMP及《藥品生產驗證指南(2003)》[1]的要求，必須對其生產系統及設備的清潔方法進行定期的清潔驗證，凍干粉針劑具有生產工藝相對復雜、其清潔驗證難點在于殘留、無菌取樣方法與取樣點的確定，對配液灌裝系統進行取樣點分析確定、對取樣與檢驗方法進行驗證，得出真實可靠的結果。

配液罐裝系統；清潔驗證；回收率

1 驗證方法

1.1 驗證目的

車間為了證明生產操作人員按照經批準的按設定的《配料過濾系統清潔、消毒標準操作規程》和《SYGZ-600直線液體灌裝機清潔、消毒標準操作規程》，進行清潔滅菌操作，能對凍干粉針劑車間配液灌裝系統進行有效的清潔、滅菌 ，避免對下批產品生產造成污染，保證產品質量。驗證方案中最關鍵問題為如何確定殘留參照物限度，用什么方法能準確地定量殘留量，這包括取樣方法和檢測方法的制訂與驗證[1]。一般藥品是由活性成分和輔料組成，根據《藥品生產驗證指南》的“清潔驗證”評估了生產線最難清洗的殘留物為奧美拉唑鈉，所以作為本次清潔驗證的參照物。

1.2 殘留參照物限度的確定

在驗證方案中，殘留參照物限度檢驗方法的確定是關鍵，接受的限度標準基于以下原則：①如濃度限度10×10-6；②生物活性的限度為最低日治療劑量的0.1%。一般說來，除非是高活性、高敏感性的藥品，殘留參照物限度 10×10-6是足夠安全的。因此可進一步將其簡化成最終淋洗水樣品的濃度限度為10×10-6。根據以上原則，我們從殘留參照物限度10×10-6可推導出設備內表面積殘留物濃度 (表面殘留物限度)。計算前需假設殘留物均勻分布在設備表面上，在下批生產時全部溶解在產品中，限量計算L= 10?B/(SAxF )，式中：B-下批產品取最小批量，SA一接觸面積，即設備總內表面積 (包括管道 )，F一安全因子 (根據殘留物限度要求，取F= 100)。

1.3 檢驗方法的驗證[2]

根據《藥品生產驗證指南 (2003)》的要求，在清潔驗證中所使用的檢驗方法是質量保證體系的重要組成部分，也是驗證方案的關鍵技術難點之一，為確保檢驗方法的準確性和重現性，檢驗方法必須驗證 ，其驗證包括：專屬性、回收率、檢測限和殘留量限度、穩定性等。按中國藥典2015 年版注射用奧美拉唑鈉含量定項下的色譜條件為依據進行方法驗證。

1.3.1 回收率試驗

取樣方法其過程也需經過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現性。綜合回收率一般不低于75%，多次取樣回收率的RSD不大于20%，在設備表面材質相同的板材上，均勻地噴上約1ug/cm2注射用奧美拉唑鈉溶液 ，待其干燥后用棉簽對8個100mm×100mm的方塊分別取樣檢測，經HPLC檢測 ，殘留量限度濃度為0.0685ug/cm2，最低檢測濃度為0.1ug/ml，回收率約為82.7% (RSD=1.0%），結果表明回收率穩定符合檢測方法的要求。

1.3.2 取樣點的選擇

取樣點的選擇，是取樣方法的有機組成部分，要檢測清潔效果如何，取樣點就應包括各類最難清潔部位。由于整個生產系統中有多根管道且部分管徑不同，給清潔帶來一定的難度 。凡是死角、清潔劑不易接觸的部位 ，都應視為最難清潔的部位。根據取樣點的選擇原則及生產系統的實際，我們確定管道連接處、鈦棒殼、濾芯殼、灌裝泵等應為最難清潔的部位，確立為取樣點。

1.3.3 取樣計劃與結果

試生產三批結束后，操作人員對配液灌裝系統進行清潔，取樣檢測殘留量、微生物、無菌等項目。檢測結果見表1，均符合規定，表明生產后配液灌裝系統的清潔已達到GMP生產要求。

表1：試生產三批樣品檢測結果

2 結論

本次驗證嚴格按照方案進行，根據生產前及生產后清潔的各種確認方法及檢測項目的結果來看，均可達到驗證方案及GMP生產的要求，證明生產車間現行的清潔規程及方法能有效地清潔配液灌裝生產系統及設備，避免污染和混淆，保證下批產品規定的療效、質量和安全性的狀態，而且根據實際情況采取適宜的安全系數，即所推導出的合格標準具有可操作性[3]。本次驗證是一次合格的清潔驗證。

[1]白慧良,李武臣.藥品生產驗證指南(2003)[M].北京：化學工業出版社,2003:159-167．

[2]胡冬云.清潔規程及其驗證[J].中國醫藥工業雜志,2002,33(07):350-352.

[3]陳雯秋.清潔驗證合格標準的制定[J].醫藥導報,2005,24(05):452.