扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療原發性肝癌的臨床研究

吳發勝+梁平+陸運鑫+龍芳芳+榮震

【摘要】 目的 觀察扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療原發性肝癌患者的臨床療效和安全性。方法 120例原發性肝癌患者， 按照入院順序分為治療組及對照組， 各60例。治療組采用扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療， 對照組行單純射波刀治療。對比兩組患者的近期療效、中醫癥狀積分療效、肝功能[總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]和甲胎蛋白（AFP）變化情況、生活質量療效、社會功能缺陷情況及不良反應發生情況。結果 治療組近期療效總有效率83.33%高于對照組66.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.444， P<0.05）。治療組中醫癥狀積分療效總有效率78.33%高于對照組46.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=12.836， P<0.05）。治療前， 兩組患者TBIL、ALT、AST、AFP比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3個月后， 治療組患者ALT、AST、AFP均低于治療前， 且低于對照組治療3個月后， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。治療組生活質量療效總有效率95.00%高于對照組83.33%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.227， P<0.05）。治療3個月后， 治療組社會功能缺陷情況優于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=3.851， P<0.05）。治療組不良反應發生率20.00%低于對照組51.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.126， P<0.05）。結論 扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療原發性肝癌具有增效減毒協同療效， 近期療效好， 可以顯著改善患者中醫癥狀、肝功能， 降低腫瘤活性， 提高生存質量、社會功能， 不良反應發生率低， 具有療效優勢， 是一種值得臨床借鑒、推廣的治療模式。

【關鍵詞】 扶正清毒化瘀方；射波刀；原發性肝癌；療效觀察

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.04.001

【Abstract】 Objective To observe the clinical curative effect and security of Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife in the treatment of primary hepatic carcinoma. Methods A total of 120 primary hepatic carcinoma patients were divide by admission order into treatment group and control group， with 60 cases in each group. The treatment group received Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife for treatment， and the control group received simple cyber knife treatment. Comparison were made on recent curative effect， curative effect of traditional Chinese medicine symptom score， liver function [total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate transaminase （AST）] and alpha fetoprotein （AFP） changes， curative effect of life quality， social function defect and occurrence of adverse reactions in two groups. Results The treatment group had recent total effective rate as 83.33%， which was higher than 66.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.444， P<0.05）. The treatment group had total effective rate of traditional Chinese medicine symptom score as 78.33%， which was higher than 46.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=12.836， P<0.05）. There was no statistically significant difference in TBIL， ALT， AST and AFP before treatment （P>0.05）. After 3 months of treatment， the treatment group had lower ALT， AST and AFP than before treatment and the control group after 3 month of treatment. Their difference had statistical significance （P<0.05）. The treatment group had higher total effective rate in life quality as 95.00% than 83.33% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.227， P<0.05）. After 3 months of treatment， the treatment group had better social function defect than that of the control group， and the difference had statistical significance （χ2=3.851， P<0.05）. The treatment group had lower incidence of adverse reactions as 20.00% than 51.67% in the control group， and the difference had statistical significance （χ2=4.126， P<0.05）. Conclusion Fuzheng Qingdu Huayu recipe combined with cyber knife has a synergistic effect of effect-enhancing and toxicity-reducing， as well as good recent curative effect in the treatment of primary hepatic carcinoma， which can significantly improve the patients traditional Chinese medicine symptoms， liver function， reduce tumor activity， improve the quality of survival， social function with low incidence of adverse reactions. It has advantages in curative effect， and it is a treatment mode worthy of clinical reference and promotion.

【Key words】 Fuzheng Qingdu Huayu recipe； Cyber knife； Primary hepatic carcinoma； Curative effect observation

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma， PHC）， 簡稱肝癌， 是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一， 嚴重威脅人類的生命及健康[1]。臨床中大多數患者發現并確診時， 病情已屬中晚期， 失去手術根治的機會。非手術治療包括放療、介入、化療、生物治療、中醫藥治療等手段運用， 為中晚期肝癌患者的治療提供多種選擇途徑， 提高了原發性肝癌臨床療效[2]。射波刀作為先進立體定向放射治療， 已被證實是治療原發性肝癌是一種有效和安全的治療模式[3]。中藥應用于肝癌的治療已有成熟經驗， 中藥除本身具有抗腫瘤作用， 并且具有肯定的放療減毒增敏作用[4， 5]。為此， 本院腫瘤科根據中藥和射波刀治療原發性肝癌的優勢， 開展中西醫結合防治原發性肝癌臨床研究。現將報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取 2012年10月～2015年10月在廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院放療科和腫瘤科住院， 符合入組標準的原發性肝癌患者120例， 按照入院順序分為治療組及對照組， 各60例。其中， 治療組男41例， 女19例， 平均年齡（56.13±9.45）歲， T分期， T1期3例， T2期47例， T3期10例；對照組男43例， 女17例， 平均年齡（55.59±10.03）歲， T1期2例， T2期50例， T3期8例。兩組患者性別、年齡、病情分期等一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 納入標準 ①患者年齡18～75歲；②原發性肝癌診斷標準參照《衛生部原發性肝癌診療規范（2011年版）》[6]；③中醫證侯診斷標準采用2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝癌證候分級標準；④評估生存期>3個月， KPS評分≥70分；⑤肝功能Child～Pugh A、B級；⑥無放療禁忌證者；⑦簽署知情同意書， 自愿接受本研究方案治療。

1. 3 排除標準 ①不符合納入標準者；②既往已接受抗癌治療（包括全身化療、介入治療、中醫藥治療等）有效， ≤1個月者；③哺乳、妊娠期婦女；④合并嚴重感染或伴有消化道出血、腹水、重度黃疸、出血傾向及嚴重心腦血管、肝、腎等嚴重臟器損傷者。

1. 4 治療方案

1. 4. 1 射波刀治療方法 兩組患者均給予射波刀治療。參照射波刀治療規范結合本科治療經驗制定如下：首先于CT定位前1周行B超或CT引導下金標植入術， 以作照射治療時引導之用。術后7 d影像定位。由放射診斷科醫師和放射治療科醫師共同勾畫出影像學可見腫瘤體積（GTV）， GTV 外放3～5 mm為計劃靶體積（PTV）， PTV 體積為75～450 ml（中位160 ml）， 重要危及器官包括去除腫瘤外的正常肝組織、胃和十二指腸、小腸、結腸肝區、胰腺、肺、心臟、腎臟、脊髓等。總劑量38～45 Gy/3～5 F/3～5 D， 處方劑量線范圍為72.0%～80.0%， 周邊正常器官受量均在正常耐受范圍內。所有病例治療采用具有呼吸同步追蹤技術（Synchrony）的美國G3型射波（cyberknife）實施放療計劃。

1. 4. 2 治療組 在射波刀治療基礎上， 輔以中藥扶正清毒化瘀方治療。扶正清毒化瘀方基本方為：黃芪30 g、黨參15 g、炒白術15 g、茯苓15 g、陳皮8 g、柴胡10 g、白芍15 g、半枝蓮20 g、重樓15 g、絞股藍15 g、土鱉蟲10 g 、杜仲10 g、補骨脂15 g、山藥15 g、女貞子15 g、三七粉6 g、天龍5 g、蛇六谷20 g、生牡蠣30 g、醋鱉甲15 g。1劑/d。為便于患者服用方便及長期服用， 由本院藥物研發中心按照患者日服劑量比例， 調制成膏方服用， 20 ml/次， 早、晚沖服。1個月為1個療程， 共3個療程。

1. 4. 3 對照組 采用射波刀放射治療， 同時給予常規西醫對癥支持， 如護肝、護胃、適量補液， 必要時激素抗炎止痛等。

1. 5 觀察指標 對比兩組患者的近期療效、中醫癥狀積分療效、肝功能（TBIL、ALT、AST）和AFP變化情況、生活質量療效、社會功能缺陷情況及不良反應發生情況。

1. 6 評價標準

1. 6. 1 近期療效評價標準 以瘤體大小影像學指標（CT/MRI）[7]評價近期療效， 參照周際昌主編《實用腫瘤內科學》第2版中WHO標準制定。治療結束后3個月， 行CT/MRI復查， 腫瘤完全消失者為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑乘積縮小≥50%者為部分緩解（PR）；縮小<50%、增大<25%為無變化（NC）；比較治療前后腫瘤增大≥25%為進展（PD）。近期總有效率=（ CR+PR+NC）/總例數×100%。

1. 6. 2 中醫癥狀積分療效評價標準 參照2002年《中國新藥臨床研究指導原則》[8]中醫癥狀評分， 從患者體重、脅痛、腹脹、腹瀉、乏力、納呆、口干、口苦、黃疸等癥狀， 根據癥狀分級評分（1～5分）， 累積評出總癥狀積分。采用尼莫地平法評估療效：（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%；顯效：癥狀消失， 或癥狀積分減少≥70%；有效：癥狀減輕， 50%≤癥狀積分減少<70%；穩定：25%≤癥狀積分減少<50%；無效：癥狀無減輕或癥狀積分減少<25%；總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1. 6. 3 生活質量療效評價標準 按照Karnofsky評分標準[9]：有效：治療后比治療前提高>10分；穩定：治療后比治療前提高<10分或無變化；無效：治療后比治療前下降>10分。總有效率=（有效+穩定）/總例數×100%。

1. 6. 4 社會功能缺陷情況評價標準 采用社會功能缺陷篩選量表（SDSS）評價標準[7]：總分≥2分為有社會功能缺陷， 將SDSS量表10個條目分級得分相加即為SDSS總分。

1. 6. 5 不良反應發生情況評價標準 按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現與分級標準評價[10]（0～Ⅳ）度， 觀察兩組患者治療結束后1周內不良反應發生率。

1. 7 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者近期療效比較 治療3個月后復查， 治療組CR 5例， PR 23例， NC 22例， PD 10例， 總有效率為83.33%；對照組CR 3例， PR 14例， NC 23例， PD 20例， 總有效率為66.67%；治療組近期療效總有效率高于對照組， 差異具有統計學意義（χ2=4.444， P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者中醫癥狀積分療效比較 治療組治療后， 顯效17例、有效30例、穩定9例、無效4例， 總有效率為78.33%；對照組顯效9例、有效19例、穩定16例、無效16例， 總有效率為46.67%；治療組中醫癥狀積分療效總有效率高于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=12.836， P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者肝功能和AFP變化情況比較 治療前， 兩組患者TBIL、ALT、AST、AFP比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3個月后， 兩組患者TBIL比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）；治療組患者ALT、AST、AFP均低于治療前， 且低于對照組治療3個月后， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組患者生活質量療效比較 治療后3個月， 治療組患者有效49例、穩定8例、無效3例， 總有效率為95.00%；對照組患者有效38例、穩定12例、無效10例， 總有效率為88.33%；治療組生活質量療效總有效率高于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=4.227， P<0.05）。見表4。

2. 5 兩組患者社會功能缺陷情況比較 治療組治療前有缺陷56例、無缺陷4例， 治療3個月后有缺陷36例、無缺陷24例；對照組治療前有缺陷54例、無缺陷6例， 治療3月后有缺陷46例、無缺陷14例；治療前， 兩組患者社會功能缺陷情況比較， 差異無統計學意義（χ2=0.436， P>0.05）；治療3個月后， 治療組社會功能缺陷情況優于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=3.851， P<0.05）。見表5。

2. 6 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者均未出現腎功能損害病例， 但均出現不同程度的消化道反應（惡心/嘔吐）、白細胞下降及血紅蛋白下降， 治療組不良反應發生率為20.00%（12/60）；對照組不良反應發生率為51.67%（31/60）， 治療組不良反應發生率低于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=4.126， P<0.05）。見表6。

3 討論

近年來放射技術日益發展， 立體定向放射技術已成為治療不可手術的原發性肝癌中藥手段之一， 療效已被證實。中醫藥對于原發性肝癌的治療， 以及減輕西醫綜合治療惡性腫瘤放化療不良反應方面， 都得到了廣泛的認可。中醫學認為肝癌的病因病機總的來說是本虛標實， 是由于機體正氣不足， 臟腑功能失調， 導致氣滯、血痰、痰凝、毒聚而形成[8]。據此， 本院全國名老中醫榮遠明教授提出， 治療以“扶正固本、清毒化瘀、軟堅散結”為主的攻補兼施之法， 并創建了扶正清毒化瘀方。基本方為：黃芪30 g、黨參15 g、炒白術15 g、茯苓15 g、陳皮8 g、柴胡10 g、白芍15 g、半枝蓮20 g、重樓15 g、絞股藍15 g、土鱉蟲10 g 、杜仲10 g、補骨脂15 g、山藥15 g、女貞子15 g、三七粉6 g、天龍5 g、蛇六谷20 g、生牡蠣30 g、醋鱉甲15 g。方中黃芪、黨參、白術、茯苓、陳皮、山藥益氣健脾， 以補后天之本；杜仲、補骨脂、女貞子補益腎氣， 以扶先天之本；柴胡、白芍疏肝解郁；半枝蓮、重樓、絞股藍、天龍、蛇六谷清熱以解毒結；土鱉蟲、三七活血以化瘀積；生牡蠣、鱉甲軟堅散結；諸藥合用， 有扶正固本、清毒化瘀、軟堅散結的作用。

本研究結果顯示：在近期療效方面， 治療組近期療效總有效率83.33%高于對照組66.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.444， P<0.05）。表明扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療原發性肝癌具有協同治療作用， 可增加放療效果。中醫癥狀積分改善方面， 治療組中醫癥狀積分療效總有效率78.33%高于對照組46.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=12.836， P<0.05）。體現了中醫藥治療整體優勢， 射波刀治療局部控制減瘤， 中醫藥整體調理， 降低放療毒副反應， 兩者相互相成， 達到整體治療效果。在改善患者肝功能、AFP方面， 治療前， 兩組患者TBIL、ALT、AST、AFP比較， 差異均無統計學意義（P>0.05）。治療3個月后， 治療組患者ALT、AST、AFP均低于治療前， 且低于對照組治療3個月后， 差異均具有統計學意義 （P<0.05）。表明扶正清毒化瘀方可以預防放射性肝損傷， 降低腫瘤活性， 推測其可能的作用機理是益氣扶正類中藥具有提高機體免疫力， 類干擾素作用， 可清除自由基等， 而活血化瘀類中藥能改善局部血流量， 減少局部缺氧， 消除微循環障礙， 有利于免疫清除等有關[11-13]。在生活質量（Karnofsky評分）、社會功能缺陷情況方面， 治療組生活質量療效總有效率95.00%高于對照組83.33%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.227， P<0.05）。治療3個月后， 治療組社會功能缺陷情況優于對照組， 差異具有統計學意義 （χ2=3.851， P<0.05）。表明射波刀的局部控瘤聯合中藥的整體調理， 可以達到整體療效， 改善患者機能狀況， 提高原發性肝癌患者生活質量和社會功能， 具有療效優勢。在不良反應方面， 治療組不良反應發生率20.00%低于對照組51.67%， 差異具有統計學意義 （χ2=4.126， P<0.05）。表明中藥復方在聯合放療的作用， 可以抵消放療對機體免疫抑制、增強免疫力， 對抗放療引起機體造血功能抑制， 預防白細胞減少、血小板減少， 血紅蛋白降低， 同時可以調和脾胃， 疏肝理氣， 對抗局部放療一起的肝胃不和， 嘔吐等消化道反應[14-16]。

綜上所述， 扶正清毒化瘀方聯合射波刀治療原發性肝癌具有增效減毒協同療效， 可以改善患者中醫臨床癥狀、提高生活質量、延緩腫瘤進展， 其聯合治療方案優于單純射波刀， 是一種療效可靠、安全性高、可臨床推廣的治療模式。其遠期療效有待進一步擴大病例量追蹤觀察。

參考文獻

[1] Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin， 2011， 61（2）： 69-90.

[2] 吳發勝， 陸飛國， 梁健.原發性肝癌非手術治療的研究進展.中國醫學人文， 2015， 1（10）：87-88.

[3] 姚二華， 梁平， 鄭銀燕. 射波刀治療原發性肝癌328 例初步結果分析. 現代腫瘤醫學， 2016， 24（11）：1763-1767.

[4] 榮震， 王同彪， 何杰.中藥聯合放療在原發性肝癌治療中的研究進展. 光明中醫， 2014， 29（10）：2225-2228.

[5] 榮震， 黃瀚斐， 韋海霞.中醫藥對腫瘤放療增效減毒作用的研究概況. 山東中醫雜志， 2013， 32（8）：601-605.

[6] 中華人民共和國衛生部（衛辦醫政發[2011]121號）.原發性肝癌的診療規范.臨床腫瘤學雜志， 2011， 16（10）：929-946.

[7] 張明園.精神科評定量表手冊.長沙：湖南科學技術出版社， 1993：162-164.

[8] 郜飛宇， 李云芳， 張愛琴. 中醫藥治療原發性肝癌的臨床研究進展. 中國腫瘤， 2011， 20（10）：764-767.

[9] 陳鵬. 扶正培元化瘀膏聯合射波刀治療原發性肝癌25例臨床觀察. 廣西中醫藥大學， 2014.

[10] 劉紅丹. 中醫藥聯合射波刀治療原發性肝癌的臨床研究. 廣西中醫藥大學， 2013.

[11] 白廣德， 吳潔. 中藥聯合射波刀治療原發性肝癌25例臨床研究. 江蘇中醫藥， 2012， 44（5）：20-22.

[12] 黃韻. 榮氏系列方劑配合射波刀治療肝郁脾虛型原發性肝癌的臨床研究. 廣西中醫藥大學， 2014.

[13] 彭巍. 射波刀及其聯合灌注栓塞化療治療原發性肝癌的臨床研究. 廣西醫科大學， 2013.

[14] 賀大強， 萬玲琴， 孫東寧， 等. 中藥聯合射波刀治療原發性肝癌臨床研究. 臨床醫藥文獻電子雜志， 2015（20）：4133.

[15] 熊墨年， 唐曉玲， 余炅， 等. 益氣清毒化瘀法治療中晚期胃癌30例. 陜西中醫， 2012， 33（1）：7-10.

[16] 劉晶蓉. 中藥減輕肝癌介入治療所致毒副反應的臨床研究. 北京中醫藥大學， 2010.