妊娠合并血栓性微血管病2例并文獻復習

楊玉俠 張會敏

臨床資料

病例1，女，24歲，G1P0。主因孕7+月，發現血壓升高伴雙下肢水腫6天，尿蛋白半天入院。患者平素月經規律，末次月經2013年7月8日。入院前6天患者無誘因出現雙下肢水腫，測血壓140/80 mmHg，尿蛋白(-)。入院當天測血壓162/104 mmHg，尿蛋白(3+)，無不適。既往體健，無高血壓、糖尿病家族史。入院查體：T 36.8 ℃，R 21次/分，BP 160/105 mmHg，P 90次/分，神清，自動體位，雙肺呼吸音清，心率90次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，水腫(4+)，神經系統檢查未見異常。產科情況：宮高32 cm，腹圍100 cm，宮體軟，無壓痛，未及宮縮，胎心率135次/分。輔助檢查：血紅蛋白(HGB)105 g/L，余相關檢查未見異常。入院診斷：(1)重度子癇前期；(2)宮內孕33+4周，孕1產0，枕左前；(3)妊娠合并輕度貧血。給予解痙、降壓、鎮靜、促胎兒肺成熟等治療。入院第3天在硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產術。嬰兒體重1800 g，1、5、10分鐘阿氏評分均為9分；術中出血200 ml，尿量200 ml，手術順利。術后繼續解痙、降壓、鎮靜、利尿、預防感染、促宮縮、靜點白蛋白糾正低蛋白血癥等治療。術后20小時復查血常規、生化全項較術前無明顯變化，凝血系列未見異常。術后36小時，患者突然胸悶氣短、嗜睡伴意識模糊，并出現少尿和低熱(體溫37.5～37.9 ℃)，檢查結果提示HGB、血小板(PLT)下降，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、乳酸脫氫酶(LDH)、總膽紅素(TBIL)上升，肝功能異常。給予速尿持續靜脈滴注，尿量維持在30～40 ml/h，但病情迅速發展，腎功能進一步惡化。術后44小時HGB下降至35 g/L、PLT下降至15×109/L、Scr上升至443.3 μmol/L、BUN升至17.78 mmol/L、LDH升至2 853 U/L，肝功能損害加重，電解質紊亂。Coombs實驗陰性。外周血破碎紅細胞增多，網織紅細胞增多。臨床考慮血栓性微血管病變，及時給予血漿置換(PE)，每日一次，每次置換2 000 ml血漿，共計10次；同時給予腎上腺皮質激素及丙種球蛋白升血小板、輸同型紅細胞、糾正電解質紊亂、預防感染等綜合治療，治療期間患者曾因視網膜脫離，給予保守治療。48天后不適癥狀緩解，化驗指標趨于正常，病情好轉出院。隨訪半年，患者各項化驗指標正常。

病例2，女，23歲，G1P0。主因孕7+月，發現血壓升高2個月，尿蛋白5天入院。患者平素月經規律，末次月經2014年11月14日。孕5+個月孕檢發現血壓160/100 mmHg，尿蛋白(-)，無不適，給予“拉貝洛爾片”降壓治療，血壓波動在(140～150)/(90～100)mmHg。入院5天前在當地醫院住院治療，測尿蛋白(3+)，24 h尿蛋白2.9 g/24 h，給予解痙、降壓、鎮靜、利尿及促胎兒肺成熟治療，治療效果欠佳。既往體健，家族中母親患高血壓。查體：T 37.0 ℃，R 20次/分，BP 170/120 mmHg，P 94次/分，神清，自動體位，雙肺呼吸音清，心率94次/分，律齊，腹軟，無壓痛及反跳痛，水腫(4+)，神經系統檢查未見異常。產科情況：宮高37 cm,，腹圍120 cm，宮體軟，無壓痛，可聞及2個胎心，分別為138次/分、144次/分。輔助檢查：血常規、肝腎功能大致正常。入院診斷：(1)重度子癇前期；(2)宮內孕31+2周，孕1產0，枕左前/橫位；(3)雙胎妊娠。于入院當日下午在硬膜外麻醉下行子宮下段剖宮產術，術娩2個活嬰，體重分別為1 400 g、1 300 g。1阿氏評分分別為9分、8分，5分鐘均為9分，10分鐘均為9分。術中出血200 ml，尿量100 ml，色清，手術順利。術后繼續解痙、降壓、鎮靜、利尿、預防感染、促宮縮等治療。術后5小時患者突然出現煩躁不安，肉眼血尿和少尿，查體心肺腹陰性，傷口無滲血。實驗室檢查：HGB、PLT下降，ALT、AST、TBIL、DBIL、UA、LDH、Scr等高于正常，BUN尚正常范圍；凝血系列提示FIB 0.20 g/L，余數值均監測不到，D-Dimer 27 400 ng/ml，3P(+)。臨床考慮DIC、HELLP綜合征，立即輸入血小板、血漿、冷沉淀補充血小板、糾正DIC治療，并給予速尿維持尿量，但尿量很快減少至無尿。術后7小時患者病情急劇惡化，表現為突然意識喪失、呼吸心跳驟停，立即給予心肺復蘇，實驗室檢查提示病情進一步惡化。術后14小時化驗室回報外周血破碎紅細胞增多，網織紅細胞增多，臨床考慮TMA，但患者病情發展迅速，術后15小時因多臟器功能衰竭搶救無效死亡。

討論

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是一組以微血管病性溶血性貧血、血小板減少、循環中微血栓形成為主要表現的臨床病理綜合征[1]，因其臨床癥狀多樣化，涉及多個學科，很容易被誤診和漏診[2]。經典的TMA包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒癥綜合征(HUS)。妊娠合并TMA比較少見，發病率僅為1/25 000[3]。且該病發病急、病情進展快而兇險，加之其臨床癥狀和重度子癇前期、HELLP綜合征非常相似，誤診率較高，母親死亡率高達90%[3]，但近年采用血漿置換和血漿輸注后，可使64%～80%患者的病情得到緩解[4]。因此，全面、正確地掌握妊娠合并TMA的臨床特點，了解該病的高危因素、早期作出診斷并及時治療至關重要。本院2014年1月—2015年9月共收治2例TMA患者。

TMA的發病機制及病因目前尚未完全闡明，可能是血管內皮細胞的損傷、凝血纖溶功能的障礙、血小板的活化、自身免疫反應及遺傳因素等多種機制聯合作用的結果[4]。其病理特點是小血管內皮細胞發生腫脹，管腔變得狹窄，部分小血管內血栓形成。常見的TMA主要為血栓性血小板減少性紫癜(TTP)和溶血性尿毒癥綜合征(HUS)兩大類。TTP典型的臨床五聯征表現，(1)嚴重的血小板減少；(2)微血管性溶血性貧血；(3)神經系統異常：由一過性、反復性的迷失方向，發展為嗜睡、昏迷；(4)腎損害：出現蛋白尿、尿素氮、肌酐的升高或者無尿；(5)發熱：一般為低中度發熱。HUS酷似TTP，也表現為嚴重的血小板減少，微血管性溶血性貧血，但腎功能損害更嚴重，而神經系統的癥狀一般不明顯，但二者往往很難截然分開。近幾年來，隨著對TMA的病理生理學及分子機制研究的深入，明確了不同分子缺陷可導致微血管血栓形成，已經放棄了TTP和HUS是兩種不同綜合征的觀點[5]。現在學者們已經普遍接受了TTP和HUS具有相同病理機制和相似組織學表現的同一疾病的觀點，統稱為TTP-HUS綜合征或血栓性微血管病(TMA)[6]。臨床上出現微血管性溶血性貧血、急性腎功能不全和血小板減少三聯征，同時伴有神經系統癥狀和發熱，可診斷為血栓性微血管病。但其臨床表現復雜，癥狀缺乏規律，所以，其診斷處理根據上述表現，還應該注意實驗室檢查特點，(1)血紅蛋白短期內下降；(2)血清間接膽紅素升高；(3)外周血細胞升高；(4)血漿乳酸脫氫酶及丙酮酸脫氫酶水平升高等。TMA的確診需要腎活檢正式為腎微血管病變，微血管栓，腎病理學主要包括免疫熒光及顯微鏡檢查等[7]。

妊娠合并TMA主要與妊娠高血壓疾病、子癇前期、HELLP綜合征、胎盤早剝，以及某些凝血因子的改變、纖維蛋白原升高、局部血液流變學變化使血管內皮細胞損傷有關。TMA可以發生在妊娠的任何時段，但發生于近足月及產后的居多，分娩時胎盤釋放的凝血活酶(thromboplastin)可引起凝血機制的紊亂，致使30%的產婦發生局部DIC，在腎小球處形成微血栓，以及內皮下、內皮間纖維素樣物質沉積，故又稱內皮細胞病(endotheliosis)。妊娠相關性TMA的臨床特征為血小板減少，微血管溶血性貧血和器官功能障礙。本研究2例均發生在重度子癇前期剖宮產術后。病例1臨床特點：(1)術后36小時出現意識模糊、嗜睡神經癥狀；(2)術后44小時血色素急劇下降、乳酸脫氫酶明顯上升，外周血破碎紅細胞增多、網織紅細胞計數增高、膽紅素升高等溶血性貧血改變；(3)血小板急劇下降；(4)術后36小時出現無尿等腎功能衰竭等臨床表現；(5)體溫波動在37.5～37.9 ℃，處于低熱狀態。該患者五聯征癥狀比較典型，臨床考慮TMA，及時給予血漿置換，同時給予腎上腺皮質激素及丙種球蛋白升血小板、輸同型紅細胞、糾正電解質紊亂、預防感染等綜合治療，治療48天病情好轉出院。病例2患者，于術后5小時突然出現，臨床特點：(1)煩躁不安等神經系統癥狀；(2)血色素下降、乳酸脫氫酶、膽紅素升高等溶血性貧血改變；(3)血小板下降；(4)腎損害；(5)凝血功能的嚴重紊亂，臨床考慮DIC、HELLP綜合征，立即輸入血小板、冷沉淀、紅細胞、血漿等治療糾正DIC、升血小板等治療，結果搶救10小時后患者因多功能臟器衰竭而死亡。分析導致該患者死亡的原因可能是：(1)一般情況下，TMA患者PT、APTT、凝血因子水平正常[8]，該患者出現了凝血功能的嚴重異常，而且繼發于重度子癇前期，臨床癥狀與HELLP綜合征相似，導致誤診為DIC、HELLP綜合征；(2)血小板輸注可能會加劇微血管血栓性病變，

導致臨床癥狀惡化[9];(3)該患者起病急，病情兇猛、急劇惡化，致使其在較短時間內出現多功能臟器衰竭而死亡。Rehberg等也報道1例病情酷似HELLP綜合征的TTP患者，給與激素、硫酸鎂和血小板等治療，病情進一步惡化，治療后36小時死亡[10]，可見TTP、HUS與HELLP綜合征在治療上存在不同。因此，加強對本病的認識，早期診斷和治療是非常重要的。妊娠期間若有溶血、肝酶升高、血小板下降，稱為HELLP綜合征。若伴腎功能受累，多考慮TMA。血漿置換對TMA有確定的效果，早期血漿置換是搶救患者存活的關鍵，它可以使死亡率從90%下降到10%～20%[11]。但由于該病發病率低，具備典型五聯征的患者不足40%，且血小板減少、溶血性貧血、腎功能衰竭3種癥狀在重度子癇前期、子癇、HELLP綜合征、AFLP患者中也存在，常給臨床診斷帶來困難[8]。當臨床鑒別診斷出現困難時，輸大量血漿或血漿置換對子癇前期、子癇、HELLP綜合征也是合適的[11]。因此，一旦確診TMA或高度可疑TMA，盡早輸入血漿或血漿置換，以提高患者的生存率。

盡管妊娠合并TMA發病率低，但因起病急、進展快，臨床表現和實驗室檢查又缺乏特異性，常常被誤診，導致不良妊娠結局。因此，臨床醫師應加強對本病的認識，盡早作出診斷，及時給予輸入血漿或血漿置換等治療，以降低該病的死亡率。

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6 隋濤，楊仁池.血栓性微血管病發病機制研究進展.血栓與止血學,2011,17:135-137:

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9 許成芳，李田，侯紅瑛等，妊娠合并血栓性血小板減少性紫癜1 例分析.中國誤診學雜志，2009，9：4516-4517.

10 Rehberg JF,Briery CM,Hudson WT,et al.Thrombotic thrombocytopenic purpura masquerading as hemolysis elevated liver enzymes,low platelets( HELLP) syndrome in late pregnancy.Obstet Gynecol,2006,108:817- 820.

11 張躍明，胡建銘，嚴 俊，等.4 例妊娠合并血栓性微血管病的臨床觀察.實用婦產科雜志，2008，24:553-555.