海馬神經(jīng)元新生在產(chǎn)后抑郁中的研究進(jìn)展

楊榮 王志華 史金鳳

產(chǎn)后抑郁癥指分娩后出現(xiàn)的以哭泣、憂郁、疲乏、易怒、焦慮、沮喪、悲哀等一系列癥狀為特征的心理障礙，一般發(fā)生在產(chǎn)后4周內(nèi)。據(jù)報道，產(chǎn)后抑郁的發(fā)生率約為15%[1]，甚至可能更高，不僅危害產(chǎn)婦身心健康、家庭和諧，對嬰兒生長發(fā)育、心理行為、氣質(zhì)等多方面也有不良影響，甚至出現(xiàn)自殺和殺嬰。因此，產(chǎn)后抑郁越來越引起產(chǎn)科和精神科醫(yī)師的重視。

盡管產(chǎn)后抑郁越來越引起人們的關(guān)注，但是目前對于產(chǎn)后抑郁的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，加之產(chǎn)后哺乳等因素的影響，使得產(chǎn)后抑郁目前尚無很好的治療手段。明確產(chǎn)后抑郁的發(fā)病機(jī)制，尋找有效安全的治療方案是目前產(chǎn)后抑郁研究的重點(diǎn)。妊娠作為女性特定的生理時期，最主要的變化是體內(nèi)雌孕激素水平的大幅波動，孕期雌激素水平升高100倍，孕激素水平升高10倍，分娩后激素水平則迅速下降。很多研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)激素水平的大幅波動是產(chǎn)后抑郁產(chǎn)生的重要原因，但其具體的發(fā)生機(jī)制目前仍不清楚。研究表明，雌激素水平的變化能夠影響海馬齒狀回新生神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生。雌二醇急性給藥后4小時海馬齒狀回的前體細(xì)胞增殖明顯增加，但48小時后細(xì)胞增殖則明顯被抑制。在新生神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的突起伸展期給予雌二醇則能促進(jìn)新生神經(jīng)細(xì)胞的存活。因此，海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生及其產(chǎn)生的海馬結(jié)構(gòu)及可塑性的變化[2]，被認(rèn)為參與了產(chǎn)后抑郁的發(fā)生，但其具體的變化及機(jī)制仍須進(jìn)一步研究。

一、海馬神經(jīng)元新生與抑郁

抑郁的神經(jīng)元新生理論認(rèn)為，海馬齒狀回新生神經(jīng)元的減少參與了抑郁的發(fā)生，增加海馬齒狀回新生神經(jīng)元的數(shù)量具有抗抑郁作用。MRI檢測抑郁患者人腦發(fā)現(xiàn)海馬體積的減小[3]。臨床研究證實，抑郁癥患者大腦海馬齒狀回體積及齒狀回顆粒神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量與非抑郁癥患者相比明顯減少，且海馬結(jié)構(gòu)的變化情況與病情嚴(yán)重程度及病程長短成正比。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變化，主要是突觸聯(lián)系及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的減少也是海馬體積縮小的原因之一[4]。

盡管抑郁患者存在海馬齒狀回神經(jīng)細(xì)胞的減少，但是研究發(fā)現(xiàn)抑制小鼠海馬齒狀回神經(jīng)元新生并不能影響其在曠場實驗，明暗箱實驗，高架十字迷宮，新環(huán)境進(jìn)食抑制實驗中的焦慮抑郁行為。除了一項研究[5]，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，X線損傷海馬神經(jīng)元新生并不影響小鼠在上述行為實驗中的表現(xiàn)。使用抗有絲分裂的藥物抑制海馬神經(jīng)元新生沒能誘導(dǎo)大鼠的快感缺乏。同樣，使用基因?qū)W方法抑制海馬神經(jīng)元新生也不影響小鼠基本的行為學(xué)表現(xiàn)，但是減弱了其在抗抑郁中的表現(xiàn)[6]。這可能與實驗動物的品系、行為學(xué)檢測方法及具體實驗方案的選擇有關(guān)。因此，關(guān)于海馬神經(jīng)元新生在基本的抑郁行為中的作用仍需要進(jìn)一步闡明，關(guān)于損傷海馬神經(jīng)元新生是否與抑郁產(chǎn)生存在直接的因果關(guān)系目前仍不清楚。

研究發(fā)現(xiàn)，增加海馬神經(jīng)元新生能夠發(fā)揮抗抑郁作用。增加海馬齒狀回神經(jīng)元新生能夠阻止慢性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用在懸尾試驗和高架十字迷宮中的抑郁行為[7]。X線損傷海馬神經(jīng)元新生能夠阻止氟西汀和丙咪嗪在新環(huán)境抑制實驗中的抗抑郁作用。氟西汀需要至少使用11天才能發(fā)揮抗抑郁作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其能引起海馬齒狀回神經(jīng)細(xì)胞增殖的增加，且新生的神經(jīng)細(xì)胞能夠進(jìn)一步分化發(fā)育為成熟的新生神經(jīng)元[8]。阿戈美拉汀作為一種新型的抗抑郁藥物，研究表明，連續(xù)使用3周能夠增加海馬齒狀回新生神經(jīng)細(xì)胞的增值，改善突起的生長，促進(jìn)新生神經(jīng)元的存活，進(jìn)而改善長期慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥狀[9-10]。因此，海馬神經(jīng)元新生在抗抑郁中有發(fā)揮著重要的作用，通過增加海馬神經(jīng)元新生進(jìn)而改善抑郁癥狀也是我們目前研究的方向之一。

盡管已經(jīng)有大量工作去研究海馬神經(jīng)元新生與抗抑郁之間的作用，但其具體的機(jī)制尚不完全清楚。海馬新生神經(jīng)元負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸及其壓力反應(yīng)。研究表明慢性應(yīng)激嚴(yán)重?fù)p害下丘腦-垂體-腎上腺軸及海馬對下游壓力反應(yīng)腦區(qū)的調(diào)節(jié)作用[11]。慢性的抗抑郁治療能夠恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸和海馬的神經(jīng)損傷。此外，海馬新生神經(jīng)元對糖皮質(zhì)激素及應(yīng)激高度敏感。有研究表明，成年海馬的神經(jīng)元新生參與了應(yīng)激反應(yīng)的內(nèi)分泌及行為學(xué)正常反應(yīng)[12]。使用基因?qū)W的方法將能更為進(jìn)一步的證實是否海馬新生神經(jīng)元負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸。

另外研究認(rèn)為，海馬亞顆粒細(xì)胞區(qū)不同部位產(chǎn)生的新生神經(jīng)細(xì)胞參與了大腦不同功能的調(diào)節(jié)作用。由于新生神經(jīng)元參與了不同的神經(jīng)回路，因此，認(rèn)為海馬背側(cè)和腹側(cè)可能具有不同的功能[13-14]。在嚙齒類動物的海馬，背側(cè)的齒狀回主要接受內(nèi)嗅皮層內(nèi)外側(cè)和內(nèi)側(cè)隔核中部神經(jīng)元的神經(jīng)傳入。傳出神經(jīng)主要是乳頭復(fù)合體，背外側(cè)隔及外側(cè)內(nèi)嗅皮層。腹側(cè)齒狀回主要接受內(nèi)嗅皮層中后側(cè)和內(nèi)側(cè)隔核兩側(cè)神經(jīng)元的神經(jīng)傳入，傳出神經(jīng)主要投射到前額皮層、杏仁核、伏膈核、下丘腦、內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層。對不同神經(jīng)環(huán)路研究提示，背側(cè)海馬齒狀回對于學(xué)習(xí)記憶功能的調(diào)節(jié)十分重要，而腹側(cè)海馬齒狀回則更多的參與情緒調(diào)節(jié)。因此，海馬神經(jīng)元新生的抗抑郁作用主要由腹側(cè)海馬齒狀回的神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)。

二、海馬神經(jīng)元新生與產(chǎn)后抑郁

妊娠作為女性特殊的生理時期，海馬神經(jīng)元新生的變化也引起了關(guān)注。MRI檢測發(fā)現(xiàn)，孕婦海馬體積的減小可持續(xù)到產(chǎn)后6個月。研究表明，與非妊娠的大鼠相比，大鼠妊娠的第7天、18天及21天神經(jīng)細(xì)胞的增殖沒有明顯變化[15-16]。即使將妊娠次數(shù)考慮在內(nèi)，在大鼠妊娠的第一天使用新生神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物5-溴脫氧尿嘧啶核苷(5-Bromo-2-deoxyUridine,Brdu)標(biāo)記海馬新生神經(jīng)細(xì)胞，也沒有發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，整個孕期妊娠大鼠神經(jīng)細(xì)胞的存活與非妊娠相比也沒有發(fā)生明顯變化[16-17]。與大鼠的研究結(jié)果基本一致，在小鼠妊娠第7天使用Brdu標(biāo)記新生神經(jīng)細(xì)胞也沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖變化[18]。然而使用Ki67作為神經(jīng)細(xì)胞增殖的標(biāo)記物，則分別在妊娠的第14.5天、16.5天和18.5天發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖的增加[19]。在小鼠妊娠的第11～12天使用Brdu作為新生神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)記物，2周后發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后早期海馬新生神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量與非妊娠小鼠相比明顯減少[20]。研究結(jié)果的不同可能與動物品系及檢測時間及方法的不同有關(guān)。

雖然妊娠期大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的增殖未發(fā)生明顯變化，但產(chǎn)后1天、2天、8天和14天大鼠海馬的神經(jīng)細(xì)胞的增殖與非妊娠相比明顯減少[21]。產(chǎn)后神經(jīng)細(xì)胞增殖狀態(tài)與妊娠次數(shù)無明顯相關(guān)性。使用Brdu標(biāo)記海馬新生神經(jīng)細(xì)胞表明與非妊娠相比產(chǎn)后海馬神經(jīng)細(xì)胞的存活減少，且新生神經(jīng)細(xì)胞存活的減少僅發(fā)生在初次妊娠的大鼠。

雌激素在孕晚期大幅上升及產(chǎn)后迅速下降被認(rèn)為與產(chǎn)后抑郁密切相關(guān)。但是目前關(guān)于產(chǎn)后抑郁的海馬神經(jīng)細(xì)胞新生情況及其機(jī)制研究十分有限。使用激素模擬妊娠后撤退誘導(dǎo)產(chǎn)后抑郁，研究表明，產(chǎn)后抑郁大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞的增殖明顯下降[22]。我們的相關(guān)研究使用產(chǎn)后抑郁的小鼠模型進(jìn)一步證實產(chǎn)后抑郁小鼠海馬新生神經(jīng)元的突觸數(shù)量及新生神經(jīng)元的存活明顯減少。海馬神經(jīng)元存活的減少與產(chǎn)后雌激素下降損傷NMDA受體依賴的細(xì)胞存活有關(guān)，產(chǎn)后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF水平的下降則影響了新生神經(jīng)元突起的生長[23]。因此，產(chǎn)后海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖及存活的大幅度減少是產(chǎn)后抑郁產(chǎn)生的重要原因之一。

使用海馬神經(jīng)元新生理論去解釋產(chǎn)后抑郁的發(fā)生可能為產(chǎn)后抑郁的治療開辟新的途徑。但闡明這一理論仍有大量的工作需要完成。例如孕期雌孕激素水平的波動影響海馬神經(jīng)細(xì)胞新生機(jī)制尚不完全清楚。海馬作為與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的腦區(qū)，其孕期學(xué)習(xí)記憶功能的變化是否與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)。同時需要進(jìn)一步明確不同腦區(qū)神經(jīng)元之間的相互作用對抑郁的影響，如刺激杏仁核是否能增加海馬神經(jīng)元新生，是否參與抑郁調(diào)節(jié)的其他腦區(qū)如伏膈核等也受海馬神經(jīng)元新生的影響。此外，需要更多的關(guān)于產(chǎn)后抑郁癥患者海馬神經(jīng)元新生的臨床資料。需要進(jìn)一步證明產(chǎn)后抑郁癥與生活經(jīng)歷、年齡、醫(yī)療干預(yù)及神經(jīng)元新生的減少相關(guān)性。在體評價海馬神經(jīng)元新生水平，制定評價人腦海馬神經(jīng)元新生的評價標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者的實際情況給予規(guī)范化個體化的治療是我們今后努力的方向。

1 Wisner KL,Sit DK,Mcshea MC,et al.Onset timing,thoughts of self-harm,and diagnoses in postpartum women with screen-positive depression findings.JAMA Psychiatry,2013,70:490-498.

2 Galea LA,Leuner B,Slattery DA.Hippocampal plasticity during the peripartum period:influence of sex steroids,stress and ageing.J Neuroendocrinol,2014,26:641-648.

3 Wise T,Cleare AJ,Herane A,et al.Diagnostic and therapeutic utility of neuroimaging in depression:an overview.Neuropsychiatric Disease and Treatment,2014,10:1509-1522.

4 Zhang H,Zhao Y,Wang Z.Chronic corticosterone exposure reduces hippocampal astrocyte structural plasticity and induceshippocampal atrophy in mice.Neurosci Lett,2015,592:76-81.

5 Snyder JS,Soumier A,Brewer M,et al.Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior.Nature,2011,476:458-461.

6 Sahay A,Scobie KN,Hill AS,et al.Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufficient to improve pattern separation.Nature,2011,72:466-470.

7 Hill AS,Sahay A,Hen R,et al.Increasing Adult Hippocampal Neurogenesis is Sufficient to reduce anxiety and depression-Like Behaviors.Neuropsychopharmacology,2015,40:2368-2378.

8 Santarelli L,Saxe M,Gross C,et al.Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants.Science,2003,301:805-809.

9 Dagyte G,Trentani A,Postema F,et al.The novel antidepressant agomelatine normalizes hippocampal neuronal activity and promotes neurogenesis in chronically stressed rats.CNS Neurosci Ther,2010,16:195-207.

10 Yucel A,Yucel N,Ozkanlar S,et al.Effect of agomelatine on adult hippocampus apoptosis andneurogenesis using the stress model of rats.Acta Histochem,2016,118:299-304.

11 Kino T.Stress,glucocorticoid hormones,and hippocampal neural progenitor cells:implications to mood disorders.Front Physiol,2015,6:230.

12 Snyder JS,Soumier A,Brewer M,et al.Adult hippocampal neurogenesis buffers stress responses and depressive behavior.Nature,2011,476:458-461.

13 Fanselow MS,Dong HW.Are the dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? Neuron,2010,65:7-19.

14 Kheirbek MA,Klemenhagen KC,Sahay A,et al.Neurogenesis and generalization:a new approach to stratify and treat anxiety disorders.Nat Neurosci,2012,15:1613-1620.

15 Furuta M,Br idges RS.Gestation-induced cell proliferation in the rat brain.Brain Res Dev Brain Res,2005,156:61-66.

16 Pawluski JL,Barakauskas VE.Galea LA.Pregnancy decreases oestrogen receptor alpha expression and pyknosis,but not cell proliferation or survival,in the hippocampus.J Neuroendocrinol,2010,22:248-257.

17 Pawluski JL,Van Den Hove DL,Rayen I,et al.Stress and the pregnant female:impact on hippocampal cell proliferation,but not affective-like behaviors.Horm.Behav,2011,59:572-580.

18 Shingo T,Gregg C,Enwere E,et al.Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult female forebrain mediated by prolactin.Science,2003,299:117-120.

19 Kim SK,Hwang IK,Yoo KY,et al.Pregnancy inhibits cell proliferation and neuroblast differentiation without neuronal damage in the hippocampal dentate gyrus in C57BL/6N mice.Brain Res,2010,1315:25-32.

20 Rolls A,Schori H,London A,et al.Decrease in hippocampal neurogenesis during pregnancy:a link to immunity.Mol.Psychiatry,2008,13:468-469.

21 Hillerer KM,Neumann ID,Couillard-Despres S,et al.Lactation-induced reduction in hippocampal neurogenesis is reversed by repeated stress exposure.Hippocampus,2014,24:673-683.

22 Green AD,GaleaL A.Adult hippocampal cell proliferation is suppressed with estrogen withdrawal after a hormone-simulated pregnancy.Horm Behav,2008,54:203-211.

23 Zhang Z,Hong J,Zhang S,et al.Postpartum estrogen withdrawal impairs hippocampal Neurogenesis and causes depression- and anxiety- like behaviors in mice.Psychoneuroendocrinology,2016,66:138-149.