福多司坦和乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病并發肺纖維化的對比研究

柯耀棋 李向陽 楊帥 李黎 程清萍

福多司坦和乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病并發肺纖維化的對比研究

柯耀棋 李向陽 楊帥 李黎 程清萍

目的 探討福多司坦和乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)并發肺纖維化(IPF)的療效差異。方法 選擇2013年1月至2015年6月我院收治的慢阻肺并發IPF患者80例，按照隨機法分為A組與B組，每組各40例。兩組患者確診后均予以氧療、營養支持、呼吸肌鍛煉(包括呼吸操、縮唇呼吸、腹式呼吸等)等常規治療。A組予以福多司坦顆?？诜?，0.4g/次，3次/d；B組予以乙酰半胱氨酸泡騰片口服，0.6g/次，3次/d；兩組均連續服用6個月，對比兩組的臨床療效。結果 A組顯效、有效分別為7例(17.50%)和29例(72.50%)，B組分別為5例(12.50%)和29例(57.50%)，A組總有效率(90.00%)顯著高于B組(70.00%)(P<0.05)。治療后兩組肺功能指標均明顯提高，A組治療后FEV1%pred、FVC% pred及FEV1/FVC分別為80.21±9.45、86.21±6.44、85.43±4.17，均顯著高于B組(68.98±3.4、79.46±6.81、80.23±6.14)(P<0.05)；治療后兩組肺纖維化及炎癥指標均明顯下降，A組治療后LN、HA分別為87.69±20.35μg/mL、91.43±16.52μg/mL，均顯著低于B組(118.45±25.73μg/mL、114.68±24.36μg/mL)(P<0.05)；治療后兩組CRP評分及生活質量評分均明顯降低，A組治療后CRP評分及生活質量評分(活動能力、呼吸癥狀、疾病影響)分別為66.41±5.12分和45.65±6.23分、42.69±16.1分、51.02±4.85分，均顯著低于B組(70.05±6.24分和57.43±8.02分、55.94±5.78分、66.72±5.43分)(P<0.05)。結論 福多司坦與乙酰半胱氨酸治療慢阻肺伴IPF均可延緩病情進展，但福多司坦療效更好，能夠有效抗肺纖維化，改善肺功能并改善患者的生活質量，值得推廣應用。

肺纖維化；慢性阻塞性肺??；乙酰半胱氨酸；福多司坦

慢阻肺疾病是臨床常見慢性疾病之一，病情進展有部分病人并發肺間質纖維化(IPF)，如不及時控制可能發展成為肺功能衰竭[1]。據文獻報道，乙酰半胱氨酸具有抗氧化、溶解黏液以及促進肺部表面活性物質生成等功效，對慢阻肺伴IPF具有一定的治療效果[2]。近年來又發現，半胱氨酸衍生物福多司坦具有更為顯著的療效[3]。但目前尚缺乏兩者的臨床對照研究。因此，本文旨在對比乙酰半胱氨酸與福多司坦對慢阻肺伴IPF的療效差異，現報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年1月至2015年6月，我院收治的慢阻肺并發IPF患者80例，經臨床癥狀、X線片及CT檢查證實均符合慢阻肺合并IPF的臨床診斷標準[4]。所有受試者均簽署知情同意書，并獲醫院倫理委員會審批。排除對本研究用藥過敏者，既往支氣管哮喘、肺結核等其他呼吸系統疾病病史者，合并糖尿病、甲狀腺功能亢進等內分泌系統疾病者，合并惡性腫瘤、營養不良以及肝腎功能障礙者。按照隨機法分為兩組：A組40例，男25例，女15例，年齡40-85(66.12±6.79)歲；A組中有28例吸煙史。B組40例，男27例，女13例，年齡38-82(65.67±7.72)歲；B組中有25例吸煙史。兩組在年齡、性別構成與吸煙史無差異性。

二、方法

兩組患者確診后均予以氧療、營養支持、呼吸肌鍛煉(包括呼吸操、縮唇呼吸、腹式呼吸等)等常規治療。A組予以福多司坦顆?？诜?，0.4g/次，3次/d，服用6個月。B組予以乙酰半胱氨酸泡騰片口服，0.6g/次，3次/d，服用6個月。

三、觀察指標

治療前、治療6個月后，觀察與評價以下指標：① 肺功能指標：測定兩組患者患者的用力肺活量比預計值(FVC% pred)、一秒用力呼氣容積比預計值(FEV1%pred)，并計算FEV1/FVC。② 肺纖維化指標：檢測兩組患者透明質酸(HA)以及層粘連蛋白(LN)水平。③ 肺纖維化程度：參照ATS/ERS提出的特發性IPF診斷與治療標準中CRP評分系統評價肺纖維化損傷程度，包括影像學指標、血氣分析指標與臨床癥狀各20、30、50分，總分100分，得分越高表示肺纖維化越嚴重。④ 生活質量：參照圣喬治呼吸疾病問卷(SGRQ)評價患者的生活質量，包括呼吸癥狀、活動能力與疾病影響三個方面，各100分，得分越高則病情越嚴重。

四、療效標準

顯效：咳嗽頻率低于10次/d，肺部Vrlcro啰音基本消失，且影像學檢查IPF縮小>50%，肺功能指標改善超過15%；有效：咳嗽頻率在10-20次/d之間，活動后有輕微氣促，在深呼吸狀態下存在肺部Vrlcro啰音，影像學檢查IPF縮小20%-50%，肺功能指標改善6%-15%；無效：各項指標均未達到上述標準。

五、統計學分析

結 果

一、兩組臨床療效對比

A組的治療總有效率顯著優于B組，P<0.05，(見表1)。

表1 兩組臨床療效對比[n(%)]

注：A組與B組比較，*P<0.05

二、兩組治療前后肺功能指標比較

治療前兩組肺功能指標均無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組均獲顯著改善(P<0.05)，且A組顯著優于B組，P<0.05，(見表2)。

表2 兩組治療前后肺功能指標比較±s)

注：與本組治療前比較，#P<0.05；A組與B組比較，*P<0.05。

三、兩組治療前后肺纖維化指標比較

治療前兩組LN、HA水平無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組均顯著降低(P<0.05)，且A組顯著低于B組，P<0.05，(見表3)。

表3 兩組治療前后肺纖維化及炎癥指標比較±s)

注：與本組治療前比較，#P<0.05；A組與B組比較，*P<0.05。

四、兩組治療前后CRP評分及生活質量評分比較

治療前兩組CRP評分及生活質量評分無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組兩組均顯著降低(P<0.05)，且A組顯著低于B組，P<0.05，(見表4)。

表4 兩組治療前后CRP評分及生活質量評分比較±s，分)

注：與本組治療前比較，#P<0.05；A組與B組比較，*P<0.05

討 論

慢阻肺主要以氣流受限為特征，絕大部分不可逆并進行加重，肺氣腫以及慢性支氣管炎癥是其主要病變變化。慢阻肺發病過程由于氣流受限以及氣道阻力增強，引起換氣功能障礙，導致肺部組織缺氧以及二氧化碳潴留，誘發IPF甚至呼吸衰竭[5]。IPF被認為是慢阻肺發展的必然趨勢，主要病理特征為間質性肺炎，多因成纖維細胞大量聚集以及彌散性肺泡炎癥造成細胞外基質大量沉積、細胞結構重塑以及微血管-肺泡功能單位受損，從而導致肺纖維化發生及發展[6]。因此，對于慢阻肺合并IPF的治療，不僅應強調慢阻肺癥狀的改善，同時還應積極抑制IPF的病情進展。

乙酰半胱氨酸是臨床常用黏液溶解劑之一，具有良好的痰液溶解作用。近年來，藥物研究發現，乙酰半胱氨酸還具有良好的細胞保護以及抗氧化作用。主要作用機制是進入體內后，快速發生脫乙酰基作用而轉化成為半胱氨酸，而半胱氨酸屬于還原型谷胱甘肽(GSH)前體，從而增加細胞內GSH含量，增強細胞所具有的清除氧自由基、保護肺組織的作用[7]。此外，GSH對于核因子-кB通路激活過程可起到阻斷作用，故可有效抑制炎癥反應的發生。還有研究表明，乙酰半胱氨酸能夠抑制細胞外基質的沉積，故對于IPF具有直接抑制作用[8]。吳玉華等[9]研究發現，對慢阻肺伴IPF患者應用乙酰半胱氨酸輔助治療，比常規治療能更好地改善患者肺功能及IPF程度，提高臨床療效。再者，TGF-β1過度表達了促進成纖維細胞的趨化，促進IPF的發生。然而，使用乙酰半胱氨酸治療后可降低TGF-β1表達水平。由此可見，乙酰半胱氨酸具有抑制IPF的作用，用于慢阻肺合并IPF的治療能夠延緩病情、改善癥狀。

福多司坦是一種新型祛痰藥物，屬于L-半胱氨酸的衍生物。近年來，臨床研究發現，除祛痰效果外，福多司坦還可起到清除氧自由基、抑制炎癥反應以及氧化應激等多重作用，這對IPF的防治具有重要意義[10]。方申存等[11]研究發現，福多司坦對于組蛋白去乙?；妇哂谢钚栽鰪娮饔?，從而提高慢阻肺患者對于糖皮質激素等藥物所具有的敏感性，從而增強其抗炎效果，提高臨床療效。本研究中，A組與B組分別應用福多司坦與乙酰半胱氨酸治療，結果顯示，A組總有效率(90.00%)較B組總有效率(70.00%)明顯提高，治療后肺功能指標較B組明顯改善，與鮑麗娟等[12]報道相似，表明福多司坦的療效優于乙酰半胱氨酸。此外，治療后兩組的肺纖維化指標(LN、HA)、CRP評分與生活質量評分均獲顯著改善，且A組顯著低于B組，進一步證實福多司坦能夠更好地起到抗纖維化的作用，從而改善臨床癥狀與生活質量。

綜上所述，福多司坦與乙酰半胱氨酸治療慢阻肺伴IPF均可延緩病情進展，但福多司坦療效更好，能夠有效抗肺纖維化，改善肺功能及患者的生活質量，值得推廣應用。

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[2] 平芬, 馬國強, 牛占叢,等. N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展[J]. 國際呼吸雜志, 2013, 33(19):1491-1494.

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[4] 中華人民共和國衛生部. 慢性阻塞性肺疾病診斷標準[J]. 國際呼吸雜志, 2011, 31(1):1-2.

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[6] 張燕,黃勇,李國慶,等.N-乙酰半胱氨酸對肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者氧化應激和肺功能的影響[J].第三軍醫大學學報,2015,37(22):2297-2300.

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[12] 鮑麗娟,鄭金旭.福多司坦與乙酰半胱氨酸對慢性阻塞性肺疾病并發肺纖維化療效比較[J].江蘇大學學報(醫學版),2014,24(4):333-337.

Comparative study of fudosteine and N-acetylcysteine in treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary fibrosisKE

Yao-qi,LIXiang-yang,YANGShuai,LILi,CHENGQing-ping

DepartmentofRespiratoryMedicine,theCentralHospitalofXiangyang,Xiangyang,Hubei441003,China

Objective To explore the curative effect difference between fudosteine and N-acetylcysteine in treatment of chronic obstructive pulmonary disease complicated with pulmonary fibrosis. Methods From January 2013 to June 2013, 80 COPD patients complicated with IPF were randomly divided into the group A and the group B, 40 cases in each group. Both groups were given oxygen therapy, nutritional support, well exercise (including breathing exercise, shrinkage lip breathing, abdominal breathing, etc.), such as conventional treatment. The group A was additionally given fudosteine (oral, 0.4 g/time, 3 times/d), and the group B was given N-acetylcysteine tablets orally, 0.6 g/time, 3 times/d. Both groups were treated for six months, and their clinical curative effect was compared. Results In the group A, there were 7 markedly improved cases (17.50%) and 29 effective cases (72.50%), and 5 cases (12.50%) and 29 cases (57.50%) respectively in the group B. The total effective rate of the group A (90.00%) was significantly higher than that of the group B (70.00%) (P<0.05). Their lung function indexes improved obviously after treatment in the two groups. The value of FEV1% pred, FVC% pred and FEV1/FVC were 80.21±9.45, 86.21±6.44 and 85.43±4.17 in the group A, which were significantly higher than that of the group B (68.98±3.4, 79.46±6.81 and 80.23±6.14) (P<0.05). Pulmonary fibrosis and inflammation indexes decreased obviously. The value of LN and HA after treatment in the group A were 87.69±20.35μg/mL and 91.43±16.52μg/mL, which were significantly lower than those of the group B (118.45±25.73μg/mL and 114.68±24.36μg/mL) (P<0.05). In the two groups after treatment, CRP score and quality of life score were significantly lower, and they were 66.41±5.12 points, 45.65±6.23 points, 42.69±16.1points, and 51.02±4.85points in the group A, which were significantly lower than those of the group B (70.05±6.24points, 57.43±8.02 points, 55.94±5.78 points, and 5.78± 5.43) (P<0.05). Conclusion Both fudosteine and N-acetylcysteine can slow down disease progression in treatment of COPD patients complicated with IPF, but fudosteine has better curative effect, and it can effectively resist pulmonary fibrosis and improve lung function and quality of life, which is worthy of wide popularization and application.

pulmonary fibrosis; chronic obstructive pulmonary disease; N-acetylcysteine; fuduositan

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.025

441003 湖北 襄陽，襄陽市中心醫院呼吸內科

程清萍，E-mail：chen1qq1p2@163.com

2016-08-25]