優思明應用于藥物流產后陰道出血的臨床效果

楊畢康 侯淑萍

米非司酮聯合米索前列醇用于終止早期妊娠已被證實是一種安全有效的非手術方法。相對于手術負壓吸宮，它具有安全、方便、損傷小等優勢。但藥物流產(簡稱藥流)后長時間的陰道出血是限制醫生和早孕婦女選擇藥物終止早期妊娠的一個重要因素，因此，減少藥流后陰道出血可以提高藥物流產的可接受性。目前，臨床研究發現藥流后使用短效復方口服避孕藥(Combine oral contraception, COC)、雌激素配伍孕激素以及中成藥能減少陰道出血[1]。同時藥物流產后即時應用COC，作為一種高效的避孕方式，能同時避免藥流后轉經前的再次意外妊娠。本研究在本院開展流產后關愛服務、降低重復流產，給流產女性提供藥流術后即時實施避孕措施的基礎上，探索藥物流產后服用復方短效避孕藥對流產后陰道流血的臨床作用。

對象與方法

一、對象

選取2016年1—8月來本院婦產科就診，自愿要求行藥物終止早期妊娠的健康流產女性200例。本研究獲得本院倫理委員會的批準。納入標準：①妊娠≤49 d，B超確診宮內妊娠，無常規藥物流產及服用COC禁忌證；②年齡≤40歲，近半年規律月經(即月經周期為21～35 d，經期3～7 d)；③術前常規檢查均正常；④藥物流產當日在醫院觀察到完整孕囊排出，并能連續服用研究藥物21 d。排除標準：不全流產、稽留流產等病理性妊娠。藥物流產后給予中成藥婦平膠囊預防感染和八珍益母膠囊促進宮內殘留物的排出。優思明組100例，對照組100例。兩組年齡、體重指數(BMI)、生育史、妊娠時間(天)、孕囊平均直徑(mm)、子宮的位置(前、中、后)比較，差異均無統計學意義，見表1。

表1 兩組一般情況比較

二、方法

1.流產順序及服藥方法：對2016年1—8月來本院要求藥物終止早期妊娠的健康女性，在簽訂知情同意書后，提供米非司酮合用米索前列醇終止早期妊娠的同時提供流產后計劃生育服務(即流產后關愛服務Post-abortion care，PAC)。按照人工流產后計劃生育服務指南[2]，觀察流產當日孕囊排出情況，孕囊排出后，根據藥物流產女性的知情選擇，流產后當日服用短效復方口服避孕藥優思明(優思明組COC)或流產后不選擇短效避孕藥避孕(對照組)。②兩組藥物流產的給藥方法均按藥物流產常規服用藥物，每日早晨在家空腹口服米非司酮(新華聯制藥廠，25 mg/片)75 mg，連服2 d，第3日早晨空腹來醫院口服米索前列醇(新華聯制藥廠，0.2 mg/片)0.6 mg，觀察當日孕囊排出情況。③優思明組用藥前充分告知短效口服避孕藥的功能及可能發生的不良反應，在孕囊排出后當天開始口服優思明，1片/天，連服21 d。兩組均于流產后即日口服中成藥婦平膠囊預防感染和八珍益母膠囊促進子宮收縮。囑流產女性藥流后2周及轉經后到門診或電話隨訪。

2.觀察指標：研究觀察項目包括孕囊排出后陰道持續出血時間、流產結局、孕囊排出后15～21 d宮內殘留物和子宮內膜厚度，轉經時間等。

3.藥物流產不全清宮指標：①流產當日陰道出血量大于100 ml；②流產后15天超聲檢查宮內有殘留物，復查血hCG，如大于1000 U/L，則建議清宮術。

4.統計學處理：采用SPSS 19.0統計學軟件對數據分析。計數資料采用χ2檢驗，等級變量采用Cochran-Mantel-Haenszelχ2檢驗；計量資料采用兩獨立樣本的t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、孕囊排出當日出血情況

優思明組出血量多于月經量16例(16%)，對照組13例(13%)，兩組比較差異無統計學意義，見表2。

表2 兩組藥流后陰道流血量[例(%)]

二、藥流后15～21天復診B超宮內殘留物及子宮內膜厚度

兩組藥物流產后15～21 d行超聲檢查顯示，優思明組83例，子宮內膜平均厚度(6.6±3.8)mm，對照組80例，子宮內膜平均厚度為(4.1±2.4)mm，兩組比較，差異有統計學意義；優思明組宮內殘留物17例，平均直徑(14.2±4.9)mm，對照組20例，平均直徑(13.9±4.4)mm，兩組比較差異無統計學差異。

三、藥物流產后結局、陰道流血和轉經時間

優思明組完全流產率94%(94/100)，對照組86%(86/100)，兩組差異有統計學意義；兩組不全流產均經清宮術送檢的病理報告證實，優思明組6%(6/100)需要清宮，對照組14%(14/100)需要清宮。

優思明組藥物流產后平均出血時間短于對照組，月經恢復時間早于對照組，差異有統計學意義；但兩組轉經后的行經時間比較，差異無統計學意義見表3。

表3 兩組藥物流產后結局、陰道流血和轉經時間(d)

討 論

每年我國非意愿妊娠婦女較多采用人工流產終止，其中重復流產占50%。有研究報道，52%年輕流產女性表示術后不能杜絕性行為[2]。且人工流產后，排卵功能迅速恢復。因此，根據國家人工流產后計劃生育服務指南，本院在開展流產后關愛服務降低重復流產的基礎上，建議流產女性術后及時落實高效的避孕措施，如藥物流產當天孕囊完整排出后服用短效避孕藥，以避免非意愿妊娠的再次發生[3]。

目前研究認為，存在諸多因素導致藥流后長時間的陰道出血。有研究[4]認為藥流后蛻膜或滋養葉組織殘留滯留宮腔，影響子宮收縮是導致藥物流產后陰道出血的重要原因。但Milne等[5]研究發現，使用米非司酮終止早期妊娠后，蛻膜組織中ER的免疫活性也顯著下降。雌激素不能發揮生物學效應，使子宮內膜創面修復發生障礙, 同時降低子宮平滑肌對催產素的敏感性，蛻膜不易排出，滯留宮腔，導致流產后子宮出血時間延長。藥物流產孕囊排出后，蛻膜的脫落和子宮內膜的增生修復也是影響藥流后陰道出血的重要原因。朱聿君等[6]研究發現，使用米非司酮后蛻膜中bFGF(堿性成纖維細胞生長因子)升高，促進蛻膜中血管再生加速，影響蛻膜在短時間快速脫落而導致藥流后出血時間延長。同時，隨著蛻膜的排出，使微環境中的高濃度bFGF遭到破壞，影響內膜修復，也導致子宮出血時間延長。

藥流后長時間陰道出血,及超聲檢查宮腔殘留物(宮內混合回聲)易導致流產女性的過多焦慮，使得臨床醫生或部分藥流婦女過早的選擇清宮手術干預，從而人為的導致藥流失敗率的升高以及對婦女的造成二次傷害[7]。而長時間的陰道出血也可能會導致貧血或者感染，甚至更加嚴重的后果。

目前針對藥流后陰道出血治療的研究現況[8]，主要包括使用短效復方口服避孕藥(COC)、雌激素配伍孕激素或中成藥配伍治療。研究顯示[9]，排卵最早可能發生在藥物流產后的第8天，超過83%的女性在藥流后第一次轉經前能產生排卵，同時[10]轉經前再次妊娠者占2.3%。因此，流產后女性都不可避免要面對再次妊娠的風險。所以藥物流產后即時應用COC能有效縮短陰道出血時間，且還能作為一種高效避孕方式，避免藥流后短時間再次妊娠造成的傷害。

針對國內婦女存在對常規復方口服避孕藥易增加體重的擔憂，本研究選擇復方短效避孕藥優思明，其所含的屈螺酮(drospirenone，DRSP)結構類似天然孕酮[10]。除具有高孕激素活性及抗性激素活性、抗雌激素效應外，還有輕度抗鹽皮質激素(抗醛固酮)作用，可降低醛固酮依賴性的液體潴留，服藥后體重沒有改變或輕度下降。有研究顯示[11]，藥流后服用COC的受試者對優思明滿意度較高。

正如文獻報道[12]藥物流產后立即口服復方短效避孕藥已成為降低藥流后陰道出血和避免轉經前再次意外妊娠的一種安全有效而便捷的方法。本研究顯示，藥物流產后服藥優思明組和對照組相比較，能減少藥流后陰道流血時間，促進子宮內膜修復，縮短月經恢復時間，提高完全流產率，差異有統計學意義。該結果與鄧小艷[13]和李燕萍[14]所報道的研究結果一致。鄧小艷等[13]報道藥流后服用炔雌醇環丙孕酮(達英-35)組陰道出血持續時間短于對照組，月經恢復時間較對照組提前；李燕萍等[14]報道藥流后服藥屈螺酮炔雌醇片組與對照組比較，出血時間、月經恢復時間、清宮率均有差異。Yan等[15]藥物終止早期妊娠后即刻服用短效避孕藥的影響的薈萃分析結果中，藥流后陰道出血的時間，口服短效避孕藥明顯低于對照組；兩組陰道出血量、轉經時間均有差異，該薈萃分析結果中有關陰道出血量兩組有差異，與本研究結果不同。另外，王彩燕[16]道藥流后服藥媽富隆與對照組比較，陰道流血時間無差異，與本研究結論不一致；但是轉經時間，媽富隆組較早，該結果與本研究結論一致。

本研究使用的短效避孕藥優思明(Yasmin)為復方制劑，每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg。藥物流產后卵巢功能尚未自然恢復時，復方避孕藥中穩定的雌孕激素可以促進內膜增生、修復，維持內膜的完整性可以減少出血量，且能加速月經來潮，形成一次藥物刮宮，促進宮腔內殘留組織的排出，提高完全流產率。但本研究發現兩組藥流后復查宮內殘留物比較無統計學差異，與肖鳳華等[17]的研究結果一致，因此，對于雌孕激素能否有效促進宮腔內殘留物的排出及具體作用機制，仍需要進一步研究。

盡管有文獻報道[18]藥流后使用雌激素和孕激素相比使用COC能更好地縮短陰道流血時間，但是考慮到藥流后使用COC可以有高效避孕作用。因此，本研究推薦流產后使用避孕藥縮短陰道流血時間。由于本研究樣本量較小，所以今后應開展多中心、大樣本隨機對照研究，尋找最佳的藥流后減少陰道出血的治療方法。

1 朱慧玲,程利南.藥物流產后陰道出血的原因分析和治療現狀.中國計劃生育學雜志,2006,14:569-571.

2 程利南.人工流產后的避孕指導與服務.中國計劃生育學雜志,2008,16:126-128.

3 中華醫學會計劃生育學分會.人工流產后計劃生育服務指南.中華婦產科雜志,2011,46:319-320.

4 S??v I,Stephansson O,Gemzelldanielsson K.Early versus Delayed Insertion of Intrauterine Contraception after Medical Abortion — A Randomized Controlled Trial.Plos One,2012,7:488-488.

5 Milne SA,Henderson TA,Kelly RW,et al.Leukocyte populations and steroid receptor expression in human first-trimester decidua; regulation by antiprogestin and prostaglandin E analog.Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2005,90:4315-21.

6 朱聿君,黃麗麗.米非司酮抗早孕蛻膜堿性成纖維細胞生長因子變化的研究.生殖與避孕,2001,21:96-100.

7 陳繡瑛,黃麗麗.流產后立即使用復方口服避孕藥.國際生殖健康/計劃生育雜志,2010,29:346-348.

8 耿琳琳,沈和.藥物流產后陰道出血治療現況.中國計劃生育學雜志,2006,14:754-756.

9 Schreiber CA,Sober S,Ratcliffe S,et al.Ovulation resumption after medical abortion with mifepristone and misoprostol.Contraception,2011,84:230-233.

10 曹澤毅.中華婦產科學.第3版.北京:人民衛生出版社,2014.

11 范光升,卞美璐,程利南,等.新型口服避孕藥屈螺酮炔雌醇片的多中心隨機對照臨床觀察.中華婦產科雜志,2009,44:38-44.

12 王煥,李文薇,李夢熊.藥物流產后使用復方口服避孕藥的臨床價值.甘肅醫藥,2013,32:810-812.

13 鄧小艷,羅菁,胡雅君,等.炔雌醇環丙孕酮片用于藥物流產后77例臨床觀察.中國婦幼保健,2014,29:5174-5175.

14 李燕萍,王小婕,歐璐.屈螺酮炔雌醇片用于治療藥物流產后出血的臨床觀察.中國社區醫師,2014,30:49-50.

15 Yan,Liu,Xiaoting,et al.Oral contraception following abortion:A systematic review and meta-analysis.Medicine,2016,95 :e3825.

16 王彩燕,黃紫蓉,李笑天.雌孕激素用于減少藥物流產后陰道出血的療效觀察.中華醫學雜志,2011,91:3179-3181.

17 肖鳳華,李美芳.媽富隆治療藥物流產后并發癥的臨床研究.熱帶醫學雜志,2015,15:966-968.

18 楊建慶.雌孕激素用于減少藥物流產后陰道出血的臨床療效分析.中國醫藥指南,2012，20:487-488.