不同干預時機對妊娠期梅毒母兒結局的影響

曹羽明 曹越 杜二球 張元珍

梅毒(TP)是由梅毒螺旋體引起的一種以性接觸為主要傳播途徑的疾病。妊娠期梅毒是指在妊娠期間有梅毒感染或梅毒患者合并妊娠。近年來其發生率呈上升趨勢，文獻報道全球每年約1 200萬人感染梅毒，約200萬為孕婦[1]。妊娠合并梅毒的發病率為0.52%[2]。在妊娠任何時期梅毒螺旋體都可能通過胎盤垂直傳播，引起胎兒宮內感染，造成流產、死胎、早產或分娩先天性梅毒兒等不良結局[3-5]。抗梅毒治療可改善妊娠期梅毒患者的妊娠結局，也是降低先天性梅毒兒出生的關鍵。把握妊娠期梅毒干預的正確時機，進行規范化治療，才能有效降低不良妊娠結局及先天性梅毒的發生風險。妊娠期梅毒干預時機的選擇目前尚無統一定論[6-7]本研究通過Meta分析，評價不同干預時機妊娠期梅毒的母嬰結局，為妊娠期梅毒干預時機選擇提供可靠依據。

對象與方法

1.對象：檢索Pubmed(Medline)、EMbase、CNKI、萬方資源數據庫、維普等文獻庫。采用MESH詞表主題詞進行檢索，檢索時間均為建庫至2016年4月1日。手檢納入文獻的參考文獻。如實驗報告不詳或資料缺乏，通過郵件與作者進行聯系獲取。英文檢索策略為“pregnancy”、“syphilis”和“pregnancy outcomes or abortion or premature birth或congenital syphilis”；中文檢索策略為“妊娠期梅毒或妊娠合并梅毒”和“妊娠結局或早產或流產或死胎/死產”或“先天梅毒”。

2.檢索步驟：(1)檢索原始論文，并對文獻命題、摘要、關鍵詞進行分析，進一步確定文獻檢索的關鍵詞；(2)運用相關主題詞進行檢索，如果摘要初步符合納入標準，進一步查找閱讀全文；(3)手工檢索納入文獻的參考文獻。

3.文獻納入：(1)研究類型。納入所有比較孕早期(≤12周)、孕中期(13～27周)、孕晚期(≥28周)或孕早期(≤12周)、孕中晚期(>12周)干預妊娠期梅毒母兒結局的隊列研究。(2)研究對象經臨床診斷為妊娠合并梅毒的患者。(3)干預措施，妊娠期梅毒患者在不同孕周進行驅梅治療。(4)測量指標包括，①妊娠結局評價指標，流產、早產、死胎/產；②胎兒結局評價指標包括低出生體重兒、先天梅毒兒。

4.排除標準：(1)原始數據重復；(2)梅毒孕婦干預時機不明確；(3)只有摘要而缺乏全文并索取無果；(4)重要資料報告不全。

5.文獻篩選：由2名研究人員對文獻題目和摘要進行初篩，排除不符合納入標準的文獻，對初篩保留但無法確定是否保留的文獻進行全文篩選。在重復發表的文獻中，取公開發表經同行審議的期刊論文，篩選結果不一致的，通過討論或參考第三者意見，缺乏的資料盡量與原作者聯系。

6.數據提取：采用自制資料提取表提取資料，提取內容如下。(1)納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；(2)研究對象的基本特征，包括各組的樣本數、年齡等；(3)干預具體時間；(4)偏倚風險評價的要素；(5)所關注的結局指標。

7.質量評價：2位評價員根據紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)獨立評價納入文獻質量，評價內容包括研究人群選擇(selection)可比性(comparability)、暴露(exposure)評價和結局(outcome)評價。滿分9分，除可比性為2分外，其余項目每條均1分。

8.統計學處理：采用RevMan 5.2進行分析。采用RR值及95%CI評價結果。首先通過χ2、I2檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型；若P<0.1，I2>50%，說明研究間具有異質性，則對其異質性來源進行分析，根據可能出現的異質性因素進行亞組分析，必要時采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩定性，若異質性過大并不能判斷其來源則放棄Meta分析改為描述性分析。按納入研究設計，將相同研究設計的研究作為一個亞組進行亞組分析。排除低質量研究及按不同研究類型(回顧性隊列研究)進行敏感性分析，評價Meta分析結果的穩定性。用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

結果

1.文獻檢索結果：初檢文獻3 228篇，閱讀文題及摘要后排除不符合納入標準文獻，共獲得113篇。首先，剔除Wallace等[6]一系列與納入標準不符的研究，通過進一步查閱全文、復篩，李麗的研究排除重復后納入數據全面的一篇[18]，最終納入20個隊列研究[8-27](圖1)。研究人群為妊娠期梅毒患者，根據其驅梅時機分為孕早期組(妊娠≤12周干預)660例，孕中晚期組(妊娠>12周干預)2 201例，見表1。

2.納入研究的質量評價：根據紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對每篇納入文獻進行方法學質量評價，納入研究的得分均為7分以上，質量較高，論證強度較強，見表2。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入研究年份研究地點干預時機孕早期中晚期總例數評價指標年齡Zhu等[8]2010上海18912801469⑤—周動機等[9]2013廣東214162①②③④⑤278±35畢云麗等[10]2015山東306090①②③④⑤253±26張肖民等[11]2004福建118192⑤278鄧俊峰等[12]2012廣州141630⑤284±16石婧等[13]2013廣東315889①②③④⑤2685±331明亞玲[14]2015南京214566①②③④⑤253±37許靜等[16]2015南陽245175⑤338±73陳璇[17]2014湖北275885①②③④⑤289±28李麗[18]2009北京127991⑤253徐丹等[20]2014浙江162238⑤267孫云平[22]2011浙江27147174⑤—陳靜輝等[15]2010湖南481361①②③④⑤25韋海鵬等[23]2013海南246589①②③⑤274±22林青等[24]2014湛江286189①②③⑤253±34祝朝萍[25]2013蘭溪463682③⑤265±105龐蓮清等[26]2013湛江222345①④⑤255±36楊會英等[19]2015天津444791①⑤2625+323陳琦瑛等[27]2016浙江265480①②③④⑤259±19連炬飛等[21]2015廣東322254⑤286±28

注：①早產、②流產、③死胎/產、④低出生體重兒、⑤先天梅毒兒；—為無此數據

表2 納入隊列研究的質量評價(分)

3.孕早期與孕中晚期驅梅治療妊娠結局比較：孕早期與孕中晚期驅梅治療流產發生風險比較有9個研究，見圖2。各研究間不存在異質性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組流產發生風險差異有統計學意義，孕早期干預組流產發生風險低于孕中晚期組[RR=0.28，95%CI(0.17，0.45)，Z=5.09，P<0.001]。

孕早期與孕中晚期驅梅治療早產發生風險比較有11個研究，見圖3。各研究間不存在異質性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組早產發生風險差異有統計學意義，孕早期干預組早產發生風險低于孕中晚期組[RR=0.25，95%CI(0.10，0.56)，Z=3.32，P<0.001]。

孕早期與孕中晚期驅梅治療死胎/產發生風險比較有10個研究，見圖4。各研究間不存在異質性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組死胎/產發生風險差異有統計學意義，孕早期干預組死胎/產發生風險低于孕中晚期組[RR=0.31，95%CI(0.15，0.64)，Z=3.16，P=0.002]。

4.孕早期與孕中晚期驅梅治療胎兒結局比較：孕早期與孕中晚期驅梅治療低出生體重兒發生風險比較有6個研究，見圖5。各研究間不存在異質性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，兩組在低出生體重兒發生風險之間無差異[RR=0.54，95%CI(0.28，1.03)，Z=1.87，P=0.06]。

孕早期與孕中晚期驅梅治療先天梅毒兒發生風險比較有20個研究，見圖6。各研究間不存在異質性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，孕早期干預組先天梅毒兒發生風險低于孕中晚期組[RR=0.23，95%CI(0.17，0.31)，Z=9.57，P<0.001]。

圖2 孕早期與孕中晚期驅梅治療流產發生風險比較的Meta分析

圖3 孕早期與孕中晚期驅梅治療早產發生風險比較的Meta分析

圖4 孕早期與孕中晚期驅梅治療死胎/產發生風險比較的Meta分析

圖5 孕早期與孕中晚期驅梅治療低出生體重兒發生風險比較的Meta分析

圖6 孕早期與孕中晚期驅梅治療先天梅毒兒發生風險比較的Meta分析

討論

妊娠任何時期感染梅毒都可能導致早產、流產、死胎/產或分娩先天梅毒兒。抗梅毒治療的目的是預防不良妊娠結局及先天梅毒兒的發生。2013年的一項Meta分析表明，妊娠合并梅毒孕婦在第一、二個孕期治療不良妊娠結局發生率低于在第三個孕期干預，此研究對孕周界定及妊娠結局評價未做深入劃分[28]。臨床上最為關注的不良妊娠結局主要為早產、流產、死胎及死產。并將孕期≤12周定義為早孕期；13～27周為中孕期；28～40周為晚孕期。本研究嚴格按照孕期的劃分標準納入文獻，并全面評價妊娠結局，納入更新更高質量的文獻。研究顯示，不同孕期驅梅治療母兒結局不同，孕早期干預組不良妊娠結局的發生率低于孕中晚期干預組，且出現先天梅毒兒的風險也明顯降低。妊娠合并梅毒患者在整個孕期都存在一定的風險，如果在孕早期診斷并進行針對性治療，不良妊娠結局及先天梅毒兒的發生風險將降低。

妊娠合并梅毒增加孕婦流產、早產、死胎/產的發生風險，孕早期驅梅治療可降低相關風險。流產指妊娠不足28周、胎兒體重不足1000 g而終止妊娠。其發生原因有遺傳因素、環境因素、母體因素、胎盤內分泌功能不足及免疫因素等，其中母體因素占有很大比例，梅毒螺旋體可以通過胎盤進入胎兒血液循環，引起間質細胞增生及絨毛血管內膜炎，導致絨毛數量減少，使得管腔封閉，導致流產。如果盡早進行干預治療，則可以有效阻止梅毒螺旋體進入血液循環，降低流產的發生。早產的發生也是多因素共同作用的結果，與疾病相關的多是妊娠合并急性傳染病，孕期梅毒感染是早產發生的危險因素之一，有些孕婦由于孕前檢查不規范及個人意識淡泊而錯失最佳的治療時機而導致嚴重的后果。妊娠20周以后，胎死宮內稱死胎，胎兒在分娩過程中死亡者稱為死產，亦屬死胎之一種。其原因包括母體全身或腹腔感染，需氧量迅速增加，氧供不足導致胎兒缺氧窒息。如果能在孕早期對梅毒正確診斷并進行規范化治療，則能及時阻斷梅毒螺旋體的入侵，有效避免不良妊娠結局的發生。

妊娠期梅毒孕早期干預低出生體重兒發生與孕中晚期干預無明顯差異，可能由于梅毒在宮內感染后引起了流產、死胎等早期妊娠結局，使低出生體重兒出生率降低。也可能由于本研究存在局限性，受研究樣本量及研究設計的限制，納入研究中評價低出生體重兒的樣本量偏少。本研究經檢索后納入文獻20，19篇為中文、1篇為英文，分析原因可能是①妊娠期梅毒在中國有較高的發生率，相關研究較多；②孕期臨床分期及妊娠結局的納入限制，國外雖有相關報道，但不符合預先設定的納入標準，多數研究結果與本研究一致。在整個孕期梅毒螺旋體均可穿越胎盤感染胎兒,但在孕早期干預先天梅毒兒的發生風險降低，可能由于孕早期胎兒的免疫系統尚未完全發育成熟，胎盤滋養細胞的梅毒免疫受體未發育，梅毒不能被識別，從而對梅毒感染缺乏炎性反應。也有研究表明，妊娠16周前的胎兒均不易感染蒼白螺旋體[29]，因此，孕早期感染梅毒的孕婦若能得到及時有效治療，可殺死梅毒螺旋體并阻斷其進一步傳播；對于妊娠早期發現感染梅毒的孕婦，經過正規驅梅治療，可更好地控制先天梅毒兒的發生。

近年，孕產婦梅毒和胎傳播梅毒的發病率上升，梅毒感染及傳播可導致不良母嬰結局，已成為全社會關注的公共衛生問題。加強梅毒孕前檢查并加大其在產檢中的篩查力度，做到早篩查、早診斷、早治療，避免或減少妊娠梅毒患者不良妊娠結局及先天梅毒的發生。本研究尚存在以下不足，有待進一步研究和完善。(1)納入的均為隊列研究，不能完全排除混雜偏倚的影響。(2)納入研究信息的限制，該研究只能就相關指標予以評價，因而不能排除潛在的發表偏倚。(3)雖然采用了廣泛的檢索策略，但部分文獻無法獲取或所獲無果 ，因而不排除潛在的發表偏倚。(4)研究結果未考慮混在偏倚的影響。

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