西妥昔單抗用于晚期結(jié)直腸癌患者維持治療的可行性

向 芳，謝小軍，殷先利

(湖南省腫瘤醫(yī)院消化泌尿內(nèi)科，湖南 長沙 410013)

西妥昔單抗用于晚期結(jié)直腸癌患者維持治療的可行性

向 芳，謝小軍，殷先利

(湖南省腫瘤醫(yī)院消化泌尿內(nèi)科，湖南 長沙 410013)

目前治療晚期結(jié)直腸癌(ACRC)的主要兩種靶向藥物分別是血管內(nèi)皮抑制劑貝伐單抗和表皮生長因子抑制劑西妥昔單抗。對于全RAS基因野生型的ACRC，西妥昔單抗聯(lián)合化療可以作為首選方案，特別是對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌潛在可切除患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療是較好的轉(zhuǎn)化治療方案，但是西妥昔單抗用于ACRC患者的維持治療研究尚在進(jìn)行中。本文將從西妥昔單抗與全RAS野生型ACRC的關(guān)系、目前進(jìn)行的一些西昔單抗維持治療的臨床研究以及西妥昔單抗維持治療的可行性三個(gè)方面進(jìn)行綜述。

晚期結(jié)直腸癌;西妥昔單抗;維持治療

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全球惡性腫瘤的第3位，并且約有25%的患者在初診階段已有潛在轉(zhuǎn)移，在結(jié)直腸癌的整個(gè)發(fā)展過程中，也會有50%左右的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移［1］。雖然近年來由于結(jié)直腸癌的普查和腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用，結(jié)直腸癌的早期診斷率得到提高，使結(jié)直腸癌整體死亡率有所下降，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)的死亡率仍居高不下［2，3］。

目前，氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)為主的方案是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者最主要的治療方案［4］，但療效不盡人意。近年來，以西妥昔單抗和貝伐珠單抗為主的分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中取得較好療效，開創(chuàng)了靶向治療的新紀(jì)元［5］。但如何優(yōu)化這兩種靶向藥物的治療順序，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。對于KRAS基因突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一線選擇貝伐珠單抗，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療是較為理想的策略［6］。貝伐單抗在維持治療中的作用也獲得肯定，尤其是聯(lián)合卡培他濱的維持治療。但對于全RAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，表皮生長因子(EGFR)抑制劑西妥昔單抗聯(lián)合化療可以作為首選方案，特別是對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌潛在可切除患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療是較好的轉(zhuǎn)化治療方案［7］。但是西妥昔單抗是否可以用于一線治療后的維持治療，一直困擾著臨床醫(yī)生，國內(nèi)外的相關(guān)研究很多，但一直缺乏可靠的數(shù)據(jù)支持。本文將從以下3個(gè)方面綜述西妥昔單抗維持治療的研究最新進(jìn)展。

1 西妥昔單抗與全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌

1.1 西妥昔單抗和帕尼單抗與RAS基因西妥昔單抗和帕尼單抗是作用于表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體，抑制其下游的信號通路的傳導(dǎo)，有大量文獻(xiàn)研究表明KRAS基因第二外顯子的第12，13號密碼子突變預(yù)示著對西妥昔單抗和帕尼單抗的治療無效［8、9］。近年來更多的證據(jù)研究表明KRAS第二外顯子以外的突變以及NRAS突變也可以預(yù)測對西妥昔單抗和帕尼單抗治療無效［10］，來自PRIME試驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)原來KRAS第二外顯子無突變的641例患者中，17%的患者存在KRAS第3、4外顯子突變或NRAS第2、3、4外顯子的突變。該實(shí)驗(yàn)預(yù)設(shè)的一個(gè)回顧性亞組分析顯示，具有KRAS或NRAS突變的患者化療聯(lián)合抗EGFR治療還不如單純化療，無進(jìn)展生存期(progression-free survival PFS)及總生存時(shí)間(overall survival OS)均縮短，而FIRE-3試驗(yàn)的更新分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮所有RSA突變時(shí)，RAS突變患者接受化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后，PFS顯著低于接受FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗者(6.1 對 12.2 月，P=0.004)［11］。基于以上研究，NCCN的結(jié)直腸癌專家組相信，不論何時(shí)都應(yīng)該檢測非外顯子2的KRAS基因狀態(tài)和NRAS基因狀態(tài)，具有任何已知的KRAS基因或NRAS基因突變均不應(yīng)接受西妥昔單抗或帕尼單抗治療。

1.2 左右半結(jié)腸癌的區(qū)別通常我們把結(jié)直腸癌看做大腸癌，在治療上區(qū)別不大，但是今年美國臨床腫瘤學(xué)會年會掀起了對左右半結(jié)腸癌區(qū)別的高度關(guān)注。研究認(rèn)為:①左右半結(jié)腸從胚胎起源上就不一樣，右半結(jié)腸源于中腸，左半結(jié)腸源于后腸;②兩者的生理功能也不一樣，右半結(jié)腸以吸收水分為主要功能，左半結(jié)腸以儲存大便為主要功能;③兩者血管供應(yīng)也不一樣，右半結(jié)腸主要由腸系膜上動脈供血，左半結(jié)腸主要由腸系膜下動脈供血;④血管侵犯能力不同，右半結(jié)腸癌更容易侵犯血管，常伴腹膜轉(zhuǎn)移、全身廣范轉(zhuǎn)移;⑤分子水平不同，右半結(jié)腸BRAF(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF)基因突變、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-L)、甲基化表型(CIMP)多見，而左半結(jié)腸高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)多見。

Venook的80405回顧性研究發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸的患者平均年齡大、女性患者比例高、同時(shí)性轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移多見，總體而言預(yù)后明顯差于左半結(jié)腸(總OS為33.3對16.7個(gè)月)，而且右半結(jié)腸使用西妥昔單抗組的生存期僅16.7個(gè)月，明顯低于貝伐單抗組，左半結(jié)腸則相反，西妥昔單抗組優(yōu)于貝伐單抗組。Schrag的研究也證實(shí)右半結(jié)腸預(yù)后差，這些研究提示我們，左右半結(jié)腸在分子水平乃至免疫分子水平存在很大差異，以至于兩者在對藥物的敏感性以及預(yù)后上存在很大差異。當(dāng)然還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

1.3 西妥昔單抗對于全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的治療地位無論是CALGB/SWOG 80405還是FIRE-3均已經(jīng)證實(shí)了西妥昔單抗聯(lián)合化療可以顯著延長全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的PFS和OS。西妥昔單抗在晚期野生型結(jié)直腸癌的姑息治療和轉(zhuǎn)化治療的地位無容置疑，聯(lián)合西妥昔單抗可以將野生型患者的可切除率由 32%提高至 60%［12，13］。對于不可手術(shù)的晚期結(jié)直腸癌患者，腫瘤科醫(yī)生希望能獲得最好的OS，通過一段時(shí)間的有效化療控制病情后，進(jìn)行維持治療是非常必要的。在2015年ASCO會議上，中山大學(xué)腫瘤防治中心的徐瑞華教授經(jīng)過臨床研究證實(shí)一線治療后給予卡培他濱維持治療能夠延長晚期結(jié)直腸癌患者的TTP和PFS［14］，這也是第一個(gè)針對中國的人群的維持治療的隨機(jī)研究。2014年ESMO關(guān)于mCRC的管理共識認(rèn)為，對于治療后穩(wěn)定的mCRC患者在治療后引入貝伐單抗維持治療是有效的，貝伐單抗聯(lián)合氟脲類藥物進(jìn)行維持治療可以明顯延長患者的PFS和OS［15］。而西妥昔單抗的維持治療還在研究中。

2 西昔單抗維持治療在全RAS野生型晚期結(jié)直腸癌的臨床研究

2014年4月結(jié)束的 CoinB研究，共有 132例RAS野生型mCRC患者入組，隨機(jī)將患者分2組，一組予以mFOLFOX+西妥昔單抗治療12周后，停藥觀察，進(jìn)展后繼續(xù)化療聯(lián)合西妥昔單抗治療(即stop and go);另一組在12周mFOLFOX+西妥昔單抗治療后，給予單藥西妥昔單抗維持治療，進(jìn)展后再聯(lián)合mFOLFOX方案化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組無疾病生存時(shí)間(PFS)為12.2個(gè)月對比14.3個(gè)月，而常見的不良反應(yīng)為皮疹、中性粒細(xì)胞減少、腹瀉以及嗜睡［16］

歐洲進(jìn)行的另一項(xiàng)研究NORDIC 7研究，該研究入組了571例mCRC患者，隨機(jī)分為組A，給予北歐FLOX方案;組B在北歐FLOX方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療;組C，在北歐FLOX方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療，其中給予北歐FLOX治療16周，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)重新使用北歐FLOX方案。其中組A、組B治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)毒性反應(yīng)。研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是聯(lián)合持續(xù)北歐FLOX方案，還是聯(lián)合間斷北歐FLOX方案，均未能顯著改善KRAS野生型患者的總生存，中位總生存時(shí)間分別為20.1、21.4個(gè)月，而單純持續(xù)北歐FLOX方案治療的中位總生存時(shí)間為22.0個(gè)月;針對KRAS突變型患者的分析結(jié)果也得出了類似的結(jié)果。可見在本研究中KRAS突變狀態(tài)并不能預(yù)測西妥昔單抗聯(lián)合化療方案治療的療效。就主要研究終點(diǎn)而言，三組的PFS相當(dāng)，并且接受西妥昔單抗聯(lián)合持續(xù)北歐FLOX方案治療的患者PFS與單純持續(xù)北歐FLOX方案相比，并無顯著差異［17～19］

NORDIC 7.5研究也同樣是針對KRAS野生型mCRC患者使用西妥昔單抗的維持治療的研究，其結(jié)果RR 62%，PFS 8.0月，OS 23.2月。

另一個(gè)MACRO-2研究主要是比較西妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療8周期后，一組繼續(xù)化療聯(lián)合西妥昔單抗，另一組予以西妥昔單抗維持治療，這一研究于2014年10月結(jié)束，得出的結(jié)論認(rèn)為KRAS野生型結(jié)直腸癌患者在誘導(dǎo)化療后給予單藥西妥昔單抗維持治療并不亞于靶向治療聯(lián)合化療。2017年1月召開的ASCO GI(美國臨床腫瘤學(xué)會-胃腸道腫瘤研討會)上，我國華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心袁響林教授和他的團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)評估卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌維持治療中的療效及安全性相關(guān)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種方案一線治療全RAS野生型晚期大腸癌患者的中位PFS達(dá)到16.7個(gè)月，大大超過預(yù)期，而且耐受性良好。最終的研究結(jié)果還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后多中心的臨床研究。

關(guān)于西妥昔單抗的維持治療研究還有許多，諸如:TIME研究等，這些研究目前還在進(jìn)行中，尚未得出明確結(jié)論。但目前看來西妥昔單抗在晚期結(jié)直腸癌的維持治療是可行的。

3 西妥昔單抗維持治療的可行性

3.1 西妥昔單抗的毒副反應(yīng)輕，患者可以耐受長期治療西妥昔單抗的主要不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，發(fā)生率為80%以上，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，較少出現(xiàn)瘙癢、皮膚干燥、皮膚脫屑等，但一般表現(xiàn)為輕-中度，少見重度(3～4級)且大多數(shù)皮膚反應(yīng)發(fā)生在治療的前3周內(nèi)。皮疹是可逆的，按照治療指南處理，通常在中斷治療后皮膚癥狀可以自行消退，并無后遺癥發(fā)生;且發(fā)病率和嚴(yán)重程度通常與劑量相關(guān)，長期治療時(shí)皮疹的嚴(yán)重程度可能降低［20］，另外，皮疹的程度與療效正相關(guān)［21］，皮疹的出現(xiàn)可以給患者帶來治療的信心。除皮膚反應(yīng)外，西妥昔單抗的不良還有輸液反應(yīng)、低鎂血癥等，均可耐受［22］，所以西妥昔單抗可以耐受長期維持治療的不良反應(yīng)。

3.2 慈善免費(fèi)援助藥品的支持目前中華慈善總會愛必妥項(xiàng)目旨在幫助從愛必妥中明顯獲益的低收入晚期結(jié)直腸癌患者，患者只需按療程自費(fèi)2個(gè)月，就可申請免費(fèi)的援助藥品2個(gè)月，之后每買1個(gè)月贈送3個(gè)月直至病情進(jìn)展，為西妥昔單抗的維持治療創(chuàng)造了條件。

3.3 雙周方案可以使患者治療更方便西妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)用時(shí)，每2周1次西妥昔單抗的方案比每周1次的方案更簡便，而兩者的療效及安全性類似，雙周方案給患者用藥帶來了極大的方便［23，24］。

西妥昔單抗治療全RAS野生型的ACRC，尤其是左半結(jié)腸癌優(yōu)勢明顯，MACRO研究奠定了貝伐單抗在ACRC維持治療中的低位。但是西妥昔單抗在維持治療中是否也具有優(yōu)勢?目前的研究表明西妥昔單抗可以作為ACRC的理想維持治療方案。總之，我們希望通過研究為臨床治療RAS野生型ACRC患者，提供更為合適的治療方法和帶來更多的生存獲益。

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Feasibility of Cetuximab as a maintenance theatment in patients with advanced coloretal cancer

XIANG Fang，XIE Xiao-jun，YIN Xian-li (Departmentof Digestive and Urinary Mdicine，Hunan Cancer Hospital，Changsha 410013，China)

YIN Xian-li

Currently，Cetuximab and Bevacizumab are two main targeted drugs for advanced coloretal cancer(ACRC)．For all RAS wild-type coloretal cancer patients，Cetuximab combined with chemotherapy can be the first choice，especially for potentially resectable patients．Cetuximab combined with chemotherapy is a preferably conversion treatment program．However，Cetuximab as a maintenance theatment in ACRC is still on the road．This paper will summarize the relationship between Cetuximab and RAS wild-type ACRC and the clinical study and practicability of Cetuximab as a maintenance theatment．

Advanced coloretal cancer;Cetuximab;Maintenance theatment

R735.3+5;R453.9

A

1672-6170(2017)04-0011-04

2017-05-20;

2017-05-29)

殷先利，女，主任醫(yī)師。中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會全國胃癌專業(yè)委員會委員，CSWOG結(jié)直腸癌專業(yè)委員會常委，中國抗癌協(xié)會大腸癌化療專業(yè)學(xué)組委員，湖南省抗癌協(xié)會分子靶向?qū)I(yè)委員會主任委員，湖南省醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會消化道腫瘤內(nèi)科學(xué)組組長，湖南省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員，湖南省醫(yī)學(xué)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)學(xué)組首界副組長，湖南省消化內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心委員。主要研究方向:消化道腫瘤的化療及分子靶向治療。