動脈粥樣硬化早期診斷方法的研究進展

徐 蕓，尹立雪，2△

(1．西南醫科大學，四川 瀘州 646000;2．四川省醫學院科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

動脈粥樣硬化早期診斷方法的研究進展

徐 蕓1，尹立雪1，2△

(1．西南醫科大學，四川 瀘州 646000;2．四川省醫學院科學院·四川省人民醫院超聲醫學研究所，超聲心臟電生理學與生物力學四川省重點實驗室，四川 成都 610072)

我國動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的患病率逐年增加，已成為心腦血管事件發生的主要原因，臨床需要建立可靠的、系統性的方法來發現早期動脈組織結構及功能的異常改變。目前早期診斷及評估AS的方法主要有血清學指標檢測、影像學技術及其他技術。本文就近年來這些方法對早期AS評估的研究進展進行綜述，為臨床尋找更可靠的方法來早期發現和干預AS。

動脈粥樣硬化;超聲;磁共振成像

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是以動脈壁硬化及內膜粥樣斑塊形成為特征的一種疾病，是心腦血管事件的主要原因。近年來，發達國家心腦血管疾病的死亡率逐漸下降，而發展中國家的疾病患病率卻呈上升趨勢。據報道，發展中國家負擔了全球80%的心腦血管疾病［1］。AS具有復雜的病理生理機制，因早期臨床表現隱蔽而易被忽視，在AS引起并發癥之前，其進展期可長達十年。因此，早期診斷和動態監測AS發生發展過程是減少潛在的臨床并發癥和心腦血管事件總負擔的關鍵。

1 AS發病機制

AS是一種慢性多因素參與的復雜病理過程，其發生的早期階段是血管內皮沉積的低密度脂蛋白在氧自由基的介導下發生過氧化變成氧化低密度脂蛋白，氧化低密度脂蛋白造成血管內皮損傷并致血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、P-選擇素、E-選擇素等分子在血管內皮細胞表面的表達［2］，這些分子將導致單核細胞進入血管壁并促進局部炎癥反應，局部炎癥環境進一步激活單核細胞，持續浸潤的單核細胞導致動脈粥樣硬化的早期病變內膜增厚和脂肪層的形成。

2 早期AS檢測方法

目前，早期診斷及評估AS的方法主要有血清學指標檢測、影像學技術及其他技術。不同方法各有其優缺點，臨床應綜合多種手段實現對AS的早期診斷和監測。

2.1 生物標志物檢測生物標志物是一個特征性的病理或生理過程的指標，它具有足夠的準確性和再現性。傳統早期AS的經典生物標志物有C反應蛋白、血清淀粉樣相關蛋白、纖維蛋白原、分泌性磷脂酶A2等物質，這些物質作為AS的急性反應合成物，在早期即可增加，促進AS的發生發展。

近年，有研究發現一些非傳統生物標志物與早期AS有很好的相關性，例如研究發現可溶性細胞間黏附分子-1和血漿網膜素-1水平、血漿生長分化因子-15濃度、血清缺血修飾白蛋白與其相關的晚期氧化蛋白產物是早期 AS的強力預測因素［3～5］。但是，這些生物標志物仍然在研究階段，其對AS缺乏特異性。有研究認為，生物標志物的水平并沒有明顯的預測作用或與AS發生的任何時間點相關［6］，所以這些生物標志物水平與早期AS的關系仍不清楚。

2.2 超聲評價超聲檢查技術是目前廣泛用于診斷血管病變的技術，其具有簡便、無創、經濟等特點［7］。超聲可結合其他危險因素綜合評價AS的疾病變化過程以及所處的臨床階段。

2.2.1 超聲測量血管壁內中膜厚度(intima-media thickness，IMT) AS早期形態學改變表現為彌漫性動脈壁增厚，IMT是一個經典的AS指標。二維灰階超聲對IMT的測量具有很大的優勢。大量研究證實，IMT是早期預測血管事件的強力預測因子，如糖尿病、心肌梗死、中風、冠心病等［8］，提示 IMT伴隨著AS的發生發展。但是，有研究卻表明，IMT對未來心血管事件的風險預測作用尚小，并無明顯關聯［9］。這與 Kim 等［10］的研究結果一致，認為 IMT的變化并不敏感。然而并無大樣本的確切研究驗證這兩種觀點，IMT的異常值目前也尚無統一的標準，這在未來值得進一步深入研究。

2.2.2 血管回聲跟蹤技術(E-tracking，ET) ET是利用射頻信號相位差法描記管壁運動的技術，可以自動計算分析血管彈性的各項指標并自動顯示，分辨率可以達到0.01 mm，可為臨床評價早期AS血管彈性提供較為準確的量化指標。Zhao等［11］用ET技術評價2型糖尿病并發高尿酸血癥患者頸動脈彈性，結果顯示僵硬度β、彈性系數EP明顯高于對照組，動脈順應性AC明顯低于對照組，提示ET技術可以良好地評價血管功能的早期改變。這與Gan等［12］的研究結果一致。動物實驗研究也表明，ET技術能敏感地反映兔早期AS動脈彈性功能的變化［13］。這些研究提示ET技術對AS早期臨床干預和治療提供了證據。雖然ET技術雖具有良好的敏感性，但其對操作手法的精確度要求過高，且在斑塊形成之后，該技術在判斷血管彈性上缺乏精確度，使其應用范圍有限。

2.2.3 速度向量成像技術(velocity vector imaging，VVI) VVI是在斑點追蹤的基礎上結合超聲像素的邊界追蹤、周期監測以及空間相干等技術而獲得成像信息。在AS早期，它可通過檢測動脈壁的運動速度、應變和應變率來反應不同位置的血管壁彈性以及運動特征的改變，且在AS斑塊形成期，VVI對斑塊的穩定性也有良好的評價作用［14］，其不受聲束角度、動脈搏動以及血壓的影響，具有很好的可重復性。Wang等［15］。研究發現VVI技術可定量評價血管壁彈性。不僅如此，在有AS危險因素的患者中，VVI對血管的評價也表現出良好的優越性［16］。綜上研究認為，VVI技術對早期血管彈性及運動特性的改變具有良好的臨床應用優勢，但是VVI技術建立在二維超聲基礎上，故對圖像的質量要求較高。

2.2.4 超聲分子成像技術 超聲分子成像技術評估早期AS主要依賴于血管早期事件的檢測，如氧化應激、脂質積累、或上調內皮細胞粘附分子參與白細胞招募等過程。在臨床前小鼠模型中，ICAM-1、VCAM-1和P-選擇素的超聲分子成像已證實在動脈粥樣硬化斑塊發生發展的過程中呈信號增強［17，18］。近年來，VCAM-1靶向微泡超聲分子成像在縱向監測治療干預對血管內皮細胞的炎癥狀態的影響也取得了良好的效果［19，20］。這些研究表明，超聲分子成像可以提供AS早期跡象的成像信息以及對藥物效果的評估信息。但是如何優化超聲造影劑性能、增強微泡敏感性和特異性，并且尋找一種貫穿整個AS發生發展過程中高度相關的超聲靶點仍然是一個挑戰。

2.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)MRI有較高的軟組織分辨率及空間分辨率，不僅可以評價血管的狹窄程度，而且可以動態觀察血管管壁的變化。

2.3.1 普通MRI動脈壁增厚是AS的早期標志，大量研究采用MRI對動脈壁厚度的評估來實現對AS的早期檢測。例如Liu等［21］采用1.5 T磁共振掃描，利用黑血技術雙-反轉恢復快速自旋回波序列自旋獲取動脈管腔圖像，分析在10年間371例觀察者胸主動脈壁厚度的變化情況，發現若胸主動脈壁增厚率超過每年0.032 mm則提示其有更高的AS風險。Eikendal等［22］創新性地使用三維容積各向同性T1加權黑血技術快速自旋回波序列發現該技術對主動脈壁定量重現的優越性，可以檢測早期病變的小的差異。因此，它可能是早期AS人群血管壁動態改變的一種有價值的評估工具。

2.3.2 磁共振分子成像(molecular magnetic resonance imaging，mMRI)技術 mMRI是將特異性的酶與分子探針連接，使其聚集于靶組織，使靶組織在分子水平特異性顯像。目前，在AS早期病變中mMRI成像感興趣的靶點包括早期炎癥介質浸潤和內皮細胞功能障礙。在早期AS的病變區涉及多種分子的參與，Chan等［23］采用了抗 VCAM-1抗體和反 E-選擇素的抗體共軛超順磁性氧化鐵顆粒作為磁共振成像探針來評估AS患者的頸動脈，發現其成像結果與免疫組化結果相一致，顯示了mMRI的敏感性。在內皮功能障礙時，內皮細胞中CD81表達呈明顯上調。Yan等［24］制備了MRI分子靶向示蹤劑CD81鏈接微米級氧化鐵顆粒(CD81-MPIO)，在載脂蛋白E基因敲除小鼠主動脈根部中顯像，結果顯示信號增強部位與免疫組化的結果一致，提示CD81-MPIO靶向示蹤劑可以使mMRI評價小鼠AS的進程實現“可視化”。

因此，mMRI為臨床早期診斷AS提供了一種工具，這將有助于更準確的疾病風險分層，且隨著多模態影像技術的發展，mMRI將為未來影像學的發展提供一個更好的機遇。但是，目前mMRI尚在研究初級階段，其安全性、敏感性尚待進一步研究。

3 其他技術

3.1 脈搏波傳播速度(pulse wave velocity，PWV)PWV是指脈搏波在某一段動脈上的傳播速度，是評價血管彈性的重要指標。PWV可采用動脈硬化儀檢測、多普勒超聲檢測、E-Tracking技術檢測、波強法檢測等多種檢測方法。動脈僵硬度已逐漸成為一般人群、糖尿病和心血管病患者的心血管事件重要預測因子。PWV作為動脈僵硬度的標志，在AS的多種危險因素如空腹血糖調節受損患者中呈增高趨勢［25］，在AS并發多種合并癥如糖尿病、高血壓等疾病的患者中也呈上升曲線。通常，PWV評估動脈硬化是在靜息狀態下進行，但對高血壓患者運動后PWV的變化反應動脈僵硬度的研究中發現，PWV可為AS的嚴重程度提供更量化的危險分層［26］。但是，目前對于PWV的檢測方法和算法并沒有統一的標準，其測量穩定性和重復性在不同的檢測方法中也存在差異。

3.2 血流介導的內皮舒張功能(flow-mediated dilation，FMD)許多研究證實，在AS早期，內皮功能的改變先于血管形態學的改變，FMD是用來評估具有AS危險因素的患者血管內皮功能的損害程度的一種檢測方法。FMD測量通常采用的血管為肱動脈。Chatterjee等［27］研究發現，與對照組相比，早期類風濕關節炎患者有更低的肱動脈內徑變化率，提示有過早AS，表明測定FMD是評估早期類風濕關節炎患者心血管風險的有用工具。Hitaka等［28］的研究表明，冠心病組的動脈內徑變化率明顯低于非冠心病組，證實FMD的連續測量方法是評價冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度的良好工具。

3.3 光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography，OCT)因OCT的高分辨率，近年來OCT在動脈壁結構變化的研究中也有一些突破性的進展。AS早期病變組織學基礎分類分為I型、II型和III型，孫艷麗等［29］在對高脂血癥兔血管病變評估發現，OCT在經病理證實發生早期AS病變的血管中有較高的檢出靈敏度(Ⅲ型病變88%)，這與Kashiwagi等［30］的研究結果相一致。內皮功能障礙是AS的早期表現，Manfrini等［31］在對正常或接近正常的冠狀動脈研究發現，在經乙酰膽堿試驗評估的冠狀動脈內皮功能障礙的節段中，OCT發現81.6%有早期的結構變化，提示內皮功能障礙和早期AS病變。這些研究為AS的早期病變的發現提供了技術支持，顯示OCT具有良好的應用前景。

綜上所述，多種技術能準確地發現和評估AS早期血管結構和功能的改變，動態觀察AS的進展過程。但是各項技術仍然缺乏統一的測量和診斷標準，需要更進一步的研究。在這些技術中，超聲成像盡管其局限性，仍然是目前臨床應用最為廣泛的AS的檢測技術手段，其對未來AS的定位診斷和風險評估有很高的價值。同時，應將超聲所觀察到的動脈管壁厚度的變化、血管彈性的變化與疾病危險因素、早期血清學指標等相關聯，綜合實現對早期AS的早期發現以及評估，并采取干預措施，這對減緩疾病進展，改善臨床預后有重要的意義。

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Research progress in early diagnosis of atherosclerosis

XU Yun，YIN Li-xue

R543.5;445

B

1672-6170(2017)04-0247-04

2016-11-02;

2017-02-07)

四川省科研院所科技成果轉化資金資助(編號:11010122)

△通訊作者