兒童膀胱輸尿管反流的診療研究現狀及進展

周婉怡綜述，劉 磊校審

(1．遵義醫學院珠海校區，廣東 珠海 519000;2．廣東省深圳市第三人民醫院，廣東 深圳 518040)

兒童膀胱輸尿管反流的診療研究現狀及進展

周婉怡1綜述，劉 磊2△校審

(1．遵義醫學院珠海校區，廣東 珠海 519000;2．廣東省深圳市第三人民醫院，廣東 深圳 518040)

原發性膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)是兒童常見的先天性泌尿道異常，約30%～50%患病兒童合并泌尿系感染，反復的尿路感染可導致腎臟瘢痕形成、腎實質損害及腎衰竭。然而膀胱輸尿管反流在兒童中的嚴重程度表現不一，大部分兒童有自愈趨勢。目前膀胱輸尿管反流的診斷、治療方法和治療時機仍存在極大的爭議，需要更為精確的研究方法進一步實施以提高膀胱輸尿管反流的診斷及治療效果。

膀胱輸尿管反流;診斷;治療

膀胱輸尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)是兒童最常見泌尿道解剖及功能異常，主要由于膀胱輸尿管連接處抗反流機制異常導致尿液反流回輸尿管及腎臟。相關研究表明VUR發病率大約為1%～3%，其中30%～50%患兒合并泌尿系感染［1］。泌尿系感染可以導致急性腎盂腎炎，腎盂腎炎可導致腎臟瘢痕的形成并最終引起腎實質損害，以致腎功能損害、衰竭及高血壓。然而VUR的患兒所表現的嚴重程度范圍廣泛，其中一大部分患兒可自愈，并不會導致腎臟瘢痕的形成或者不需要任何干預。自愈取決于患兒的年齡、性別、反流等級、反流是單側或雙側、臨床表現及解剖學因素等。腎皮質異常、膀胱功能障礙及突破性發熱性尿路感染是自愈的不利預測因素［2］。目前VUR的診斷流程、治療方法的選擇及最有效的治療時機仍存在很大的爭議。盡管如何避免過度治療很重要，VUR的診療原則仍應該是在無臨床意義的病例及需要立即干預治療的病例中找到一種平衡［3］。

1 VUR的診斷

影像學檢查是VUR診斷的基礎，標準的影像學檢查包括泌尿系超聲、排泄性膀胱尿路造影及腎核素掃描。盡管已有相關研究表明降鈣素原對于判斷患兒是否存在VUR有一定臨床價值，降鈣素原水平隨著VUR級別的增加呈現逐漸增高的趨勢，可能因VUR級別增加，腎臟瘢痕形成的危險性增加，導致降鈣素原水平呈現相應的逐級升高趨勢，其可作為預測VUR嚴重程度的獨立指標，但仍缺乏隨機對照研究證實這一結論以減少排泄性膀胱尿路造影的檢查［4］。目前排泄性膀胱尿路造影(voiding cystourethrography，VCUG)是仍是診斷 VUR 的標準方法［5］，它不僅可以客觀清楚地顯示反流的程度，還可以同時顯示膀胱和尿道的解剖情況。那么哪些患兒需要進行影像學檢查以評估膀胱輸尿管反流呢?

歐洲泌尿學會(EAU)和歐洲兒科泌尿學會(ESPU)指南均建議泌尿系超聲和VCUG作為發熱性尿路感染患兒的初步評估方法。美國兒科學會(AAP)2011年指南則建議首次評估時只使用泌尿系超聲，而在再次泌尿系感染或輸尿管擴張、超聲發現腎臟異常時才使用VCUG，這與其在1999年提倡首次發熱性尿路感染后即行泌尿系超聲和VCUG的指南有極大的不同［6］。發熱性尿路感染患兒中VUR的男性患兒發病率高于女性患兒，相反，VUR發病率在泌尿系超聲正常的女性患兒中更高［7，8］。一項前瞻性研究發現，88%的發熱性尿路感染后的患兒泌尿系超聲無明顯異常［9，10］。Juliano等通過回顧性分析發熱性尿路感染患兒的泌尿系超聲及VCUG結果后指出，25%的患兒超聲結果為陰性，然而VCUG提示Ⅲ級以上反流，15%泌尿系超聲正常患兒伴有復發性腎盂腎炎。同樣，Nelson等也通過研究發現泌尿系超聲異常對于VUR的陽性預測價值并不顯著。研究者表示泌尿系超聲應與VCUG視為互補而非替代其作為膀胱輸尿管反流的篩查檢測。這與2015年發布的RIVUR研究結果也是一致的，基于泌尿系超聲對VUR的鑒別并無明顯優勢，超聲作為發熱性患兒是否需行進一步評估的首要影像學檢查的觀念應被提出質疑［11］。

腎核素顯像(99mTc-dimercaptosuccinic acid，DMSA)對于檢測局部灌注不和急性腎盂腎炎的水腫以及隨之腎實質瘢痕形成高度敏感，腎瘢痕形成往往需要較長時間，并且只在約50%的急性炎癥累及的實質區域出現［12，13］。EAU、ESPU 及美國兒科學會(AUA)的指南均建議腎核素顯像應在有高膀胱輸尿管反流級別、高肌酐和反復尿路感染的患兒中進行。歐洲兒科放射學學會ESPR指南則建議行泌尿系超聲和DMSA以檢測是否存在腎發育不良及腎瘢痕的形成，若有腎臟累及再行VCUG。其目的旨在減少尿路插管、性腺的醫源性輻射和無臨床意義的VUR診斷。然而，DMSA的缺點在于高額的費用以及每個放射科室使用的同位素并不統一，以致其診斷和解釋結果的偏差。此外，磁共振尿路造影術(magnetic resonance urography MRU)可用于檢查是否存在腎萎縮。

VUR是一種家族性的、多基因常染色體顯性遺傳疾病。盡管在一般兒童人口中的發病率約為1%，其在患兒同胞及后代中的發病率分別為27%和36%［14］。EAU和AUA指南建議在這些人群中首先行泌尿系超聲檢查，若發現異常再行VCUG。患兒家庭應被告知發熱性尿路感染和VUR的風險。還需注意的是產前檢查為腎積水的患兒，盡管目前沒有產前診斷VUR的可靠方法，也沒有明確的產前腎積水程度與膀胱輸尿管反流程度的關聯性，同樣的篩查方法也被建議用于產前檢查為腎積水的患兒。胎兒泌尿協會(SFU)和AUA均建議若產前超聲存在膀胱異常、輸尿管積水和Ⅲ～Ⅳ級腎積水患兒需行 VCUG［15］。

2 VUR的治療

2.1 保守治療保守治療是基于VUR具有自愈的共識上的，特別是在低反流等級的患兒中。主要包括:嚴密的觀察、持續性預防使用抗生素以及對LUTD患兒膀胱功能的恢復。定期隨訪應行影像學檢查，泌尿系超聲、VCUG、核素造影或DMSA是保守治療中監測反流自愈和腎功狀態的組成部分。隨訪頻率目前無統一的時間表，建議一年兩次行泌尿系超聲，根據超聲結果和臨床表現一年行一次膀胱造影和DMSA或更少。如出現發熱性尿路感染，應立即終止觀察并采取干預措施發育早期，腎臟更傾向于形成新的瘢痕。發熱性尿路感染應立即行抗生素治療，最常使用的CAP劑量是治療劑量的1/3，常用藥物有甲氧芐啶、磺胺甲基異惡唑、呋喃妥因和頭孢克洛等［16，17］。一項多中心、隨機、安慰劑對照的前瞻性研究(Swedish reflux trial)，將203名隨訪患兒(128名女性和75名男性)隨機分為3組:預防性使用抗生素、內鏡注射和安慰劑組。研究結果顯示所有組的患兒反流級別都有所下降，并且VUR的消失率分別為13%、38%和15%。結論提示內鏡注射組患兒的改善率明顯高于其他兩組，然而預防性使用抗生素與安慰劑組之間并無明顯差異。患兒反流等級為Ⅲ～Ⅳ級，年齡為1～2歲。內鏡注射及預防性抗生素在女性患兒中較安慰劑組而言明顯降低了發熱性尿路感染的復發率，但卻不能在男性患兒中得到同樣的結果［18］。同樣，另一項于2007年啟動的多中心雙盲安慰劑對照試驗——RIVUR試驗(randomized intervention forchildren with vesicoureteral felux，RIVUR)，將600名年齡在2月至6歲之間反流等級為Ⅰ～Ⅳ級的患兒隨機分為預防性使用抗生素(復方新諾明)與安慰劑組，2015年在其發表的結果中顯示預防性抗生素在VUR患兒中可明顯減少發熱性或有癥狀的尿路感染的復發，然而這項試驗并沒有證明預防性使用抗生素可減少腎臟瘢痕的形成［10］。

反復的尿路感染患兒可行手術或內鏡注射治療，手術治療適用于持續性的高反流等級(Ⅳ/Ⅴ)患兒，然而目前手術時機和方法的選擇并未達成共識。

2.2 內鏡注射治療反復尿路感染的患兒可行手術或內鏡注射治療。自從1981年Matouschek首次提出了輸尿管黏膜下注射后，1984年由O'Donnell和Puri首次報道了輸尿管黏膜下注射的臨床應用，使得這項技術發展成為針對于開放性手術治療的另一選擇［19］。內鏡注射治療的原理主要是運用填充劑注射于輸尿管膀胱壁間段黏膜下層使輸尿管開口抬高從而達到抗反流的目的。術后并發癥主要為發熱性尿路感染、輸尿管梗阻及治療失敗等。在過去的20年間，包括聚四氟乙烯、膠原蛋白、自體脂肪、聚甲基硅氧烷、硅膠以及軟骨細胞等多種填充劑被運用于注射，還有近年來運用的聚糖酐透明質酸(Deflux)。聚四氟乙烯治療效果雖然最好，但是因其微粒遷移效應而禁用于兒童，然而其他填充物也并未得出良好的療效［3］。我國雖尚未批準相關藥物的使用，但國外目前治療現狀表明內鏡注射的微創、操作方便及可門診手術等優勢使其廣泛開展，已取代部分抗生素治療及開放手術。Deflux是2001年由美國食品和藥物管理局批準的唯一用于治療兒童VUR的藥物，一項meta分析顯示內鏡注射治療的成功率在Ⅰ～Ⅱ級反流患兒中為78.5%，Ⅲ級為72%，Ⅳ級為63%，Ⅴ級為51%，如果第一次注射失敗，那么第二次治療成功率為 68%，第三次為34%［20］。然而20～30%的患兒術后 VCUG復查提示陰性后3個月再次發生VUR和發熱性尿路感染。盡管多方研究表明短期內內鏡注射成功過率可高達90%，但長期隨訪的結果卻并不支持這一數據。不同的方法及設計、隨訪期限、患兒的選擇以及外科操作技術阻礙了內鏡注射成功率的精確統計。總體來說，盡管內鏡注射對于接受手術的患兒來說目前為一項有利的選擇，但需要進一步的研究證明其優勢使之成為永久性治療選擇［21，22］。

2.3 開放性手術治療開放性手術方式分膀胱內和膀胱外兩大類，現已發展多種術式，盡管不同的術式有其獨特的優勢及并發癥，所有的術式都有相同的原則:即通過黏膜下包埋輸尿管以延長膀胱內輸尿管長度，使膀胱內輸尿管長度與直徑之比約為5:1達到抗反流的目的。最常使用的術式為Cohen術，這項術式的缺點在于當年長患兒術中內鏡下進入輸尿管困難。其他膀胱內術式可選擇Politano-Leadbetter和Glenn-Anderson。膀胱內術式術中需切開膀胱，將膀胱與輸尿管離斷后植入新的膀胱黏膜下隧道，術后膀胱刺激征和血尿癥狀較嚴重［23，24］。如擬行膀胱外(Lich-Gregoir)術式，術前因使用膀胱鏡評估膀胱黏膜和輸尿管開口的位置及構型。雙側反流的患兒應采取膀胱內術式，因為同時進行的雙側膀胱外抗反流再植術增加了術后尿儲留的風險。大量前瞻性隨機對照研究表明，雖然開放手術不能顯著減少腎臟瘢痕的形成，但可明顯降低發熱性尿路感染的發生率［25］。目前開放性手術治療的總體成功率約為95%～98%，特別是在反流等級為Ⅰ和Ⅲ級的患兒中成功率尤為高［26，27］，發熱性尿路感染的減少率為57%。現開放性手術的研究著重于于如何通過術前術后護理、術后鎮痛、減小切口和減少尿管的使用以減少并發癥。

2.4 腹腔鏡手術治療第一臺腹腔鏡手術治療VUR是使用膀胱外Lich-Gregoir術式，這項技術的特點由Lakshmanan和Fung首先提出。他們提出輸尿管縫合在年齡小于4歲及骨盆狹窄的患兒中較為困難，需進一步提高這種手術方法［28，29］。腹腔鏡膀胱內Cohen術式的應用由于其內鏡置入的困難和有限的移動范圍受到了限制。不同的研究結果均顯示了腹腔鏡手術對于開放手術而言有著減少術后疼痛的特點，但其住院時間并未減少，且手術時間明顯延長。

隨著腹腔鏡技術在泌尿外科的發展，機器人輔助腹腔鏡手術目前也成為一項新的發展熱點。機器人輔助腹腔鏡手術治療VUR首先也使用膀胱外術式，但雙側輸尿管同時再植術后易發生尿潴留使得膀胱內術式也繼而發展。一項最新的回顧性分析將VUR患兒分為2組，39名行開放性手術(其中22名行膀胱內術式，17名行膀胱外術式)和39名行機器人輔助腹腔鏡手術(19名行膀胱內術式，20名行膀胱外術式)。研究結果表明機器人輔助腹腔鏡手術時間明顯延長，但機器人輔助膀胱內術式術后患兒膀胱痙攣和血尿的發生率低于開放性膀胱內術式，然而，兩組患兒術后疼痛并無明顯區別。機器人輔助腹腔鏡膀胱內術式患兒的術后留置尿管時間及住院時間減少。兩組使用膀胱外術式的患兒間無顯著差異性。所有患兒中臨床及影像學治愈率無明顯區別［30］。因此，目前腹腔鏡手術尚不能被推薦成為VUR手術治療的標準方法，并且其對術者的技術要求更高，可供患兒家長作為手術治療的一項選擇。

綜上所述，VUR在兒科中的重要性毋庸置疑，但目前國內外關于其診斷及治療的爭議仍未達成一致。盡管世界范圍內已有諸多關于膀胱輸尿管反流的研究，但目前仍缺乏精確的研究設計及結果以指導VUR的規范診療。怎樣選擇適當的診斷及治療方法無疑應是最重要的關注點，預防腎臟瘢痕的形成和腎功能的保護仍然是VUR治療的重點，而如何避免過度及盲目治療是VUR診療過程中的一項難點。

［1］Sorensen MD，Koyle MA，Cowan CA，et al．Injection volumes of dextranomer/hyaluronic acid are increasing in the endoscopic management of vesicoureteral reflux．［J］．Pediatric Surgery International，2010，26(5):509-513．

［2］Khawaja MA，Nawaz G，Jamil MI，et al．EFFICACY OF ENDOSCOPIC TREATMENT FOR PRIMARY VESICOURETERIC REFLUX IN CHILDREN．［J］．Journal of Ayub Medical College Abbottabad Jamc，2015，27(4):861-864．

［3］Tekgül S，Riedmiller H，Hoebeke P，et al．EAU guidelines on vesicoureteral reflux in children．［J］．European Urology，2012，62(3):534-542．

［4］季麗娜，曹力，等．膀胱輸尿管反流高危患兒的臨床和影像學檢查結果分析［J］．中華兒科雜志，2011，49(4):282-286．

［5］Lee LC，Lorenzo AJ，Koyle MA．The role of voiding cystourethrography in the investigation of children with urinary tract infections［J］．Canadian Urological Association journal，2016，10(5-6):210-214．

［6］Bergman DA，Baltz RD，Cooley JR．Subcommittee on Urinary Tract Infections．Practice parameter:The diagnosis，treatment，and evaluation of the initial UTI in febrile infants and young children［J］．Pediatrics，1999，103(4):843-852．

［7］Suson KD，Mathews R．Evaluation of children with urinary tract infection--impact of the 2011 AAP guidelines on the diagnosis of vesicoureteral reflux using a historical series［J］．Journal of Pediatric U-rology，2014，10(1):182-185．

［8］Juliano TM，Stephany HA，Clayton DB，et al．Incidence of abnormal imaging and recurrent pyelonephritis after first febrile urinary tract infection in children 2-24 months［J］．The Journal of urology，2013，190(4 Suppl):1505．

［9］Zanetta VC，Rosman BM，Rowe CK，et al．Predicting anatomical urological abnormalities in children who present with their first urinary tract infection．［J］．Clinical Pediatrics，2013，52(8):739-746．

［10］Silva MM，Pérez MCD，Dosal AG，et al．Factors associated to permanent renal damage in children with first febrile urinary tract infection［J］．Journal of Computational＆ Nonlinear Dynamics，2015，7(3):636-647．

［11］Mathews R，Mattoo T K．The role of antimicrobial prophylaxis in the management of children with vesicoureteral reflux--the RIVUR study outcomes．［J］．Advances in Chronic Kidney Disease，2015，22(4):325-330．

［12］Shah G，Upadhyay DJ．Controversies in the Diagnosis and Management of Urinary Tract Infections in Children［J］．Pediatric Drugs，2005，7(6):339-346．

［13］Awais M，Rehman A，Zaman MU，et al．Recurrent urinary tract infections in young children:role of DMSA scintigraphy in detecting vesicoureteric reflux．［J］．Pediatric Radiology，2015，45(1):62-68．

［14］Celik O，Ipekci T，Aydogdu O，et al．Current Medical Diagnosis and Management of Vesicoureteral Reflux in Children［J］．Nephrourol Mon．2014，6(1):e13534．

［15］Nguyen HT，Herndon CD，Cooper C，et al．The Society for Fetal Urology consensus statement on the evaluation and management of antenatal hydronephrosis［J］．Journal of Pediatric Urology，2010，6(3):212-228

［16］Song SH，Kim KS．Antibiotic prophylaxis in pediatric urology．［J］．Indian Journal of Urology，2008，24(2):145-149．

［17］Tu HY，Pemberton J，Lorenzo A J，et al．Economic analysis of continuous antibiotic prophylaxis for prevention of urinary tract infections in infants with high-grade hydronephrosis［J］．Journal of Pediatric U-rology，2015，11(5):247．e1．

［18］Coplen DE．The Swedish Reflux Trial in Children:III．［J］．Yearbook of Urology，2010，2011(1):199-201．

［19］Bae YD，Park MG，Oh MM，et al．Endoscopic Subureteral Injection for the Treatment of Vesicoureteral Reflux in Children:Polydimethylsiloxane(Macroplastique(R))versus Dextranomer/Hyaluronic Acid Copolymer(Deflux(R))．［J］．Korean J Urol，2010，51(2):128-131．

［20］Elder J S，Diaz M，Caldamone AA，et al．Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux:a meta-analysis．I．Reflux resolution and urinary tract infection［J］．Journal of Urology，2006，175(2):716-722．

［21］Pichler R，Heidegger I，Schlenck B，et al．Clinical outcome after endoscopic therapy for occult vesicoureteral reflux in females:preliminary results of a retrospective case series［J］．Scandinavian Journal of Urology，2014，48(4):387-392．

［22］Chung JM，Park CS，Lee SD．Postoperative ureteral obstruction after endoscopic treatment for vesicoureteral reflux．［J］．Korean Journal of Urology，2015，56(7):533-539．

［23］Hayashi Y，Mizuno K，Kurokawa S，et al．Extravesical robot-assisted laparoscopic ureteral reimplantation for vesicoureteral reflux:Initial experience in Japan with the ureteral advancement technique［J］．International Journal of Urology，2014，21(10):1016-1021．

［24］Grimsby GM，Dwyer ME，Jacobs MA，et al．Multi-Institutional Review of Outcomes of Robot-Assisted Laparoscopic Extravesical Ureteral Reimplantation．［J］．Journal of Urology，2015，193(5):1791-1795．

［25］Jodal U，Smellie J M，Lax H，et al．Ten-year results of randomized treatment of children with severe vesicoureteral reflux．Final report of the International Reflux Study in Children［J］．Pediatric Nephrology，2006，21(6):785-792．

［26］Kennelly MJ，Bloom DA，Ritchey ML，et al．Outcome analysis of bilateral Cohen cross-trigonal ureteroneocystostomy．［J］．Urology，1995，46(3):393-395．

［27］Minevich E，Tackett L，Wacksman J，et al．Extravesical common sheath detrusorrhaphy(ureteroneocystotomy)and reflux in duplicated collecting systems．［J］．Journal of Urology，2002，167(1):288-290．

［28］Lakshmanan Y，Fung LC．Laparoscopic extravesicular ureteral reimplantation for vesicoureteral reflux:recent technical advances［J］．Journal of Endourology，2000，14(7):593-594．

［29］Grimsby GM，Dwyer ME，Jacobs MA，et al．Multi-Institutional Review of Outcomes of Robot-Assisted Laparoscopic Extravesical Ureteral Reimplantation．［J］．Journal of Urology，2015，193(5):1791-1795．

［30］Marchini GS，Hong YK，Minnillo BJ，et al．Robotic assisted laparoscopic ureteral reimplantation in children:case matched comparative study with open surgical approach［J］．Journal of Urology，2011，185(5):1870．

Progresse of the vesicoureteral reflux diagnosis and management in children

ZHOU Wan-yi，LIU Lei

R726

B

1672-6170(2017)04-0250-04

2017-05-18)

△通訊作者