合并高血壓的高尿酸血癥藥物治療進展

劉云潔，邱 季

合并高血壓的高尿酸血癥藥物治療進展

劉云潔，邱 季

高尿酸血癥是高血壓發病的獨立危險因素，二者之間關系密切。近年研究發現，別嘌呤醇、非布司他、苯溴馬隆在降低血尿酸的同時能降低血壓，而某些降壓藥物如氯沙坦也會降低血尿酸水平。因此，對于合并高血壓的高尿酸血癥患者，可以優先選擇協同降壓的降尿酸藥物，合理聯用降血尿酸的降壓藥物，避免應用升高血尿酸的其他相關藥物。本文查閱國內外文獻，對近年來合并高血壓的高尿酸血癥藥物治療進展作一綜述。

高血壓；高尿酸血癥；別嘌呤醇；非布司他；苯溴馬隆

0 引言

高尿酸血癥是高血壓發病的獨立危險因素，二者之間關系密切。高血壓患病率及發病率隨血尿酸水平的升高而增加[1]，青少年血尿酸水平每增加1 mg/dL，高血壓前期或高血壓的發病風險增加至少50%[2]。高血壓患者中約有30%合并高尿酸血癥，且高尿酸血癥相關因素多為代謝綜合征相關因素，包括血清總膽固醇、三酰甘油、體重指數、腰圍、腰臀比等[3]。

無癥狀的高尿酸血癥往往不被重視，對輕度升高的無癥狀高尿酸血癥仍需要積極處理，以減少對腎臟的損害[4]。當血尿酸>420 μmol/L (男)或360 μmol/L(女)，需要干預治療。《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》(以下簡稱《共識》)建議，對于合并心血管危險因素和心血管疾病的高尿酸血癥者，血尿酸水平的控制目標為<360 μmol/L (6 mg/dL)。

當高尿酸血癥伴發高血壓時，需要根據患者的病情及高尿酸血癥類型，優先選擇可以協同降壓、不影響甚至可以降低血清尿酸的降壓藥物，避免選擇升高尿酸的藥物。本文對合并高血壓的高尿酸血癥患者的藥物治療進展進行綜述。

1 具有降壓作用的降尿酸藥物

1.1 別嘌呤醇(Allopurinol) 別嘌呤醇是治療高尿酸血癥的一線藥物，但因易引起皮膚黏膜及消化系統損害等不良反應[5]，其臨床應用受到了一定限制。

2008年一項前瞻性研究發現，別嘌醇對兒童原發性高血壓有降壓作用，該研究對30例新診斷的合并高血壓的高尿酸血癥青少年進行干預，治療組給予別嘌呤醇200 mg，2次/d，對照組給予安慰劑。4周后，別嘌呤醇治療組有22例患者血尿酸下降到5.0 mg/dL以下，其中有19例(86%)患者血壓正常，而對照組血壓正常者僅占3%[6]。

別嘌呤醇聯合卡托普利治療伴高尿酸血癥的兒童原發性高血壓患者，能提高卡托普利的降壓效果。研究對象為44例12～19歲青少年患者，新診斷為原發性高血壓(繼發性高血壓除外)，之前均未經治療，隨機分組后分別接受卡托普利治療或卡托普利結合別嘌呤醇治療。所有參與者基線血清尿酸水平≥5.5 mg/dL，兩組基線平均血壓、年齡和體重指數之間比較差異無統計學意義。治療8周后，卡托普利+別嘌呤醇治療組血壓下降幅度更大，血壓達標率更高，血清尿酸水平更低，未發現不良反應[7]。

在65歲以上的老年患者中，別嘌醇治療與血壓下降也存在獨立顯著相關性，Beattie等[8]納入365例接受別嘌呤醇治療的老年高血壓患者和6 678例對照患者，分析了患者別嘌醇治療前和治療過程中的血壓，與對照組相比，別嘌呤醇組患者血壓顯著降低?；貧w分析顯示，別嘌醇治療與收縮期和舒張期血壓的降低存在獨立相關性。

1.2 非布司他(Febuxostat) 非布司他于2009年2月在美國批準上市，是第一個上市的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來減少尿酸生成。非布司他歐盟推薦劑量為80 mg，1次/d，美國推薦的初始劑量為40 mg，1次/d，非布司他40 mg降尿酸作用與別嘌呤醇相當，80 mg優于別嘌呤醇[9]。最常見的不良反應為肌酐升高、皮疹、頭痛和腹瀉。非布司他主要通過肝臟代謝，輕中度腎功能不全患者無需調整劑量，適用于對別嘌呤醇不能耐受或存在禁忌證的患者，不應作為治療慢性痛風的常規選擇。

越來越多的證據表明，高尿酸水平和心血管疾病密切相關，因此，研究者假設XOIs-非布司他可能與抑制高尿酸血癥合并高血壓患者的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和改善腎功能有關。在6個月的隨機前瞻性研究中，高尿酸血癥合并高血壓患者分為非布司他組(30例)、對照組(30例)。非布司他劑量可以調整，以維持血清尿酸水平<6.0 mg/dL。結果顯示，非布司他組血漿腎素活性(PRA)、血漿醛固酮濃度(PAC)和血清尿酸水平分別下降了33%、14%、29%。估算的腎小球濾過率(eGFR)增加5.5%。對照組沒有類似的變化。此外，血清尿酸水平的百分比變化和PRA、PAC、血清血尿素氮水平、血清肌酐水平、eGFR的百分比變化存在顯著關聯性。結果表明，非布司他不僅能降低血清尿酸水平，也可能通過抑制RAAS，降低血壓，并改善高尿酸血癥合并高血壓患者的腎功能，預防心血管疾病的發生[10]。

一項第3階段的隨機雙盲研究同時觀察了別嘌呤醇和非布司他對男性痛風患者的血壓和血清肌酐水平的影響。受試者被隨機分配到5個組[非布司他40、80、120 mg/d組，別嘌呤醇300 mg/d組，對照組(安慰劑組)]。測量血壓和血清肌酐的基線水平，并在治療2、4周時復查。結果顯示，治療4周后，非布司他組、別嘌呤醇組與對照組比較，舒張壓和肌酐水平均顯著降低，且別嘌呤醇組舒張壓降低最顯著，而非布司他組血清肌酐水平降低最顯著。調整了混雜變量后，血清尿酸的變化與血清肌酐水平的變化顯著相關，提示通過非布司他降尿酸治療可以降低痛風患者的舒張壓，并可能會改善痛風患者的腎功能[11]。

1.3 苯溴馬隆(Benzbromarone) 尿酸鹽陰離子轉運體1 (Urate anion transporter 1，URAT1)是有機陰離子轉運蛋白家族中一員，位于近端腎小管上皮細胞頂膜和基底膜，主要參與近曲小管對尿酸鹽的重吸收，是維持血尿酸水平的關鍵性離子通道，因此，以URAT1為靶點的降尿酸藥物是近年的研究熱點[12]。苯溴馬隆為URAT1抑制劑，主要通過抑制腎小管對尿酸的再吸收而促進尿酸排泄，可用于輕中度腎功能不全者。苯溴馬隆在歐洲、亞洲和南美洲廣泛使用，但因嚴重的肝毒性[13]，使其應用受到嚴重沖擊。

目前，關于苯溴馬隆降尿酸的同時降低血壓的臨床研究較少。單瑞等[14]研究發現，心力衰竭伴高尿酸血癥患者血壓大多屬正常范圍，苯溴馬隆組治療后血壓無明顯變化，別嘌呤醇組血壓明顯降低，可能與別嘌呤醇減輕氧化應激、改善血管內皮功能、降低血漿腎素活性有關。

趙義發等[15]將148例原發性高血壓伴無癥狀高尿酸血癥的患者分為2組，治療組使用苯溴馬隆、低嘌呤飲食，對照組給予安慰劑及普通飲食。兩組給予降壓藥物治療。3個月后，治療組患者收縮壓、舒張壓，血尿酸水平顯著低于對照組，在3、6個月時肌酐、肌酐清除率、24 h尿蛋白定量、血清β2微球蛋白水平均低于對照組。提示高血壓合并無癥狀高尿酸血癥患者經苯溴馬隆降尿酸治療，能有效降低血壓，保護腎功能。

2 降壓藥物有協同降尿酸作用

2.1 血管緊張素受體阻斷劑(ARB) ARB 作用于血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體，直接阻斷RAAS，避免“Ang Ⅱ逃逸現象”，有良好的降壓效果，無血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)所致的干咳、血管神經性水腫等不良反應，患者治療依從性更高。ARB已成為一線降壓藥物，廣泛應用于臨床，常用藥物包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦等。

氯沙坦可顯著降低血清尿酸水平，其作用機制可能與抑制URAT1、使腎小管液中尿酸重吸收減少、促進剩余尿酸排泄有關，并且URAT1 6092(T/C)基因多態性可能影響氯沙坦的降尿酸作用[16]。老年原發性高血壓合并高尿酸血癥患者，口服氯沙坦50 mg/d治療8周后，血尿酸下降值高達(59.03±44.37) μmol/L，顯著低于對照組和治療前[17]。伴有冠心病、腦血管疾病、糖尿病的高危高血壓患者，經過厄貝沙坦治療12周后，血清尿酸水平和氧化應激水平顯著降低[18]。有研究比較了4種ARB類藥物厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦和氯沙坦鉀的作用，結果顯示，其降壓效果基本相同，治療后各組的血尿酸水平均降低，且氯沙坦鉀組明顯低于其他組，說明氯沙坦降低血清尿酸效果優于其他3 種ARB 類藥物[19]。另外，坎地沙坦對血尿酸、尿酸清除率無影響[20]。

2.2 鈣通道阻滯劑(CCB) 鈣通道是細胞膜上對Ca2+具有高度選擇性的親水性孔道。Ca2+經過鈣通道進入細胞內，參與細胞跨膜信號轉導，介導興奮-收縮耦聯和興奮-分泌耦聯，維持細胞正常形態和功能完整性，調節血管平滑肌的舒縮功能等。一旦細胞內鈣超載，將引起一系列的病理生理過程，如高血壓等。

鈣通道分為高壓依賴性鈣通道(包括L、N、P/Q、R型)和低壓依賴性鈣通道(T型)，共5種亞型。在腎臟微血管系統中，不同亞型鈣通道在腎小球入、出球小動脈壁上的分布不同，入球小動脈壁上主要分布L 型鈣離子通道，而入、出球小動脈壁上均存在T、N 型鈣離子通道。鈣通道阻滯劑通過抑制不同的鈣通道亞型，對腎小球囊內的血流動力學產生不同效應，從而發揮對腎臟的保護作用。目前研究顯示，部分CCB能夠降低血尿酸，其作用機制尚不明確，可能與其腎臟保護作用有關。作用于不同鈣通道的CCB降壓作用不同，對血尿酸水平的影響也有很大差異。ACTION試驗顯示，與安慰劑組比較，長效硝苯地平60 mg/次、1次/d治療6個月后，血清尿酸從基線水平降低3%，在4年的隨訪中一直保持這種差異，并且此差異不能用利尿劑或別嘌醇的作用來解釋。有研究顯示，能同時阻斷L、N 型鈣通道的雙通道CCB西尼地平可以顯著降低伴有慢性腎臟疾病的高血壓患者的血清尿酸水平，而氨氯地平對血尿酸無影響[21]。阿折地平能降低血清尿酸水平和尿尿酸/尿肌酐比值[22]。其他鈣拮抗劑對尿酸影響的研究較少。

3 避免使用可能導致尿酸升高的高血壓相關藥物

3.1 利尿劑 噻嗪類利尿劑有中等強度的利尿作用，主要抑制遠曲小管的Na+- Cl-共同轉運載體，影響尿液的稀釋過程。袢利尿劑的利尿作用強大，主要作用于髓袢升支粗段髓質部，抑制NaCl的主動重吸收，影響尿液的濃縮過程。利尿劑致高尿酸血癥呈劑量依賴性，作用機制與其競爭性抑制尿酸排泄、血容量減少導致的尿酸重吸收增加有關?！豆沧R》指出，對需服用利尿劑降壓的高尿酸血癥者，應避免選用噻嗪類利尿劑。即使是袢利尿劑，也可能因尿酸的急劇升高導致高血壓患者痛風發作風險增加[23]。

3.2 煙酸 煙酸屬于B族維生素類藥物，既能有效降低血漿三酰甘油、升高高密度脂蛋白膽固醇水平，降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，還具有獨特的降低脂蛋白(a)的作用，用于高脂血癥的輔助治療。煙酸既增加尿酸的產生，也降低其清除率，引起高尿酸血癥，其對升高尿酸的影響呈劑量依賴性，因此，慎用于高尿酸血癥患者。與普通制劑比較，煙酸緩釋制劑可避免短時間內大量藥物被吸收所造成的高血藥濃度，減少藥物不良反應的發生。非諾貝特在降低血脂的同時，還可降低血尿酸水平[24]，可能是合并高血壓的高尿酸血癥患者在降血脂治療時的更好選擇。

3.3 阿司匹林 小劑量阿司匹林可抑制血小板聚集，在降低心、腦血管事件發病率和死亡率中發揮重要作用，但其抑制腎小管排泄尿酸，可導致尿酸升高。陳宗寧等[25]隨機對照研究結果顯示，長期小劑量阿司匹林可明顯升高老年高血壓患者的血尿酸，而同期服用別嘌醇可降低高尿酸血癥的發生率。《共識》中也明確指出，低劑量阿司匹林(<325 mg/d)雖然可升高血尿酸水平，但作為心血管疾病的預防用藥，不建議停用。因此，老年高血壓患者使用低劑量阿司匹林期間應定期監測腎功能。對于需長期服用阿司匹林的高尿酸血癥患者，應避免聯合其他可升高血尿酸的藥物，如利尿劑，必要時同時給予別嘌醇、苯溴馬隆等降尿酸。

4 結語

高尿酸血癥是高血壓、慢性腎病、心血管疾病等的獨立危險因素，降低并控制血尿酸濃度<360 μmol/L非常關鍵。對于合并高血壓的高尿酸血癥患者，降尿酸治療應優先選擇具有一定協同降壓作用的別嘌醇和非布司他。苯溴馬隆雖然降壓證據不足，但如果別嘌醇或非布司他單藥治療不能使合并高血壓的高尿酸血癥患者血尿酸達標，也可以考慮聯合XOIs與促尿酸排泄的藥物治療。同時，具有排尿酸作用的降壓藥物也可以作為合理補充，如氯沙坦、硝苯地平等。避免長期使用可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸等。對于小劑量阿司匹林，其作為心血管疾病的重要防治藥物，不建議因為升高尿酸而停用，但用藥時需加強腎功能監測。

[1] 索旻,趙冬,劉靜,等.血尿酸水平與血壓水平及高血壓相關性的研究[J].心肺血管病雜志,2013,32(6):734-737.

[2] Viazzi F,Antolini L,Giussani M,et al.Serum uric acid and blood pressure in children at cardiovascular risk[J].Pediatrics,2013,132(1):e93-e99.

[3] 劉燦,黃雨晴,余雪菊,等.高齡男性原發性高血壓患者高尿酸血癥患病率調查及相關因素分析[J].中華老年心腦血管病雜志,2016,18(3):251-253.

[4] 連希艷,黃勝華,趙勁濤,等.無癥狀高尿酸血癥對原發性慢性腎小球腎炎血管內皮細胞及平滑肌細胞功能影響研究[J].中國實用內科雜志,2012,32(10):791-795,817.

[5] 楊媛,李靜,甄健存,等.抗痛風藥別嘌呤醇、苯溴馬隆及秋水仙堿不良反應報告分析[J].中國醫院藥學雜志,2013,33(15):1296-1297.

[6] Feig DI,Soletsky B,Johnson RJ.Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension.A randomized trial[J].J Am Med Assco,2008,300(8):924-932.

[7] Assadi F.Allopurinol enhances the blood pressure lowering effect of enalapril in children with hyperuricemic essential hypertension[J].J Nephrol,2014,27(1):51-56.

[8] Beattie CJ,Fulton RL,Higgins P,et al.Allopurinol initiation and change in blood pressure in older adults with hypertension[J].Hypertension,2014,64(5):1102-1107.

[9] Becker MA,Schumacher HR,Espinoza LR,et al.The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout:the CONFIRMS trial[J].Arthritis Res Ther,2010,12(2):R63.

[10]Tani S,Nagao K,Hirayama A.Effect of febuxostat,a xanthine oxidase inhibitor,on cardiovascular risk in hyperuricemic patients with hypertension:a prospective,open-label,pilot study[J].Clin Drug Investig,2015,35(12):823-831.

[11]Kim HA,Seo YI,Song YW.Four-week effects of allopurinol and febuxostat treatments on blood pressure and serum creatinine level in gouty men[J].J Korean Med Sci,2014,29(8):1077-1081.

[12]陳嘉盛,吳婷,丘玉昌,等.以hURAT1為靶點的排尿酸藥物體外細胞篩選模型的建立和應用[J].生命科學研究,2016,20(3):248-254.

[13]劉楊從,李妍,張耕.18例苯溴馬隆不良反應/事件分析[J].中國醫院藥學雜志,2016,36(6):507-510.

[14]單瑞,程愛娟,吳尚勤.苯溴馬隆與別嘌醇對心力衰竭伴高尿酸血癥患者炎癥因子及心功能的影響[J].中華高血壓雜志,2014,22(4):380-383.

[15]趙義發,徐中林.降尿酸治療對伴發無癥狀高尿酸血癥的高血壓患者血壓的影響[J].重慶醫學,2014,43(32):4326-4328.

[16]黃旭慧,孫紅,蔡加琴,等.高尿酸合并高血壓患者URAT1 6092(T/C)基因多態性對氯沙坦降尿酸療效的影響[J].中國臨床藥理學與治療學,2015,20(4):435-440.

[17]楊霈龍,王立新,袁芳.氯沙坦鉀對老年原發性高血壓伴高尿酸血癥的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志,2016,21(4):300-302.

[18]Chida R,Hisauchi I,Toyoda S,et al.Impact of irbesartan,an angiotensin receptor blocker,on uric acid level and oxidative stress in high-risk hypertension patients[J].Hypertens Res,2015,38(11):765-769.

[19]王瑩,丁征,鄭英麗.4種血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療高血壓合并高尿酸血癥患者的療效和經濟學比較[J].藥物流行病學雜志,2016,25(3):185-187.

[20]王翠花,陳驊,馬博昭,等.坎地沙坦對輕中度高血壓合并單純高尿酸血癥患者血尿酸生成及排泄的影響[J].中華高血壓雜志,2016,24(4):377-379.

[21]Uchida S,Takahashi M,Sugawara M,et al.Effects of the N/L-type calcium channel blocker cilnidipine on nephropathy and uric acid metabolism in hypertensive patients with chronic kidney disease (J-CIRCLE study)[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2014,16(10):746-753.

[22]Miyazaki S,Hamada T,Hirata S,et al.Effects of azelnidipine on uric acid metabolism in patients with essential hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2014,36(7):447-453.

[23]McAdams DeMarco MA,Maynard JW,Baer AN,et al.Diuretic use,increased serum urate levels,and risk of incident gout in a population-based study of adults with hypertension:the atherosclerosis risk in communities cohort study[J].Arthritis Rheum,2012,64(1):121-129.

[24]劉偉麗,丁健.非諾貝特在難治性痛風治療中的療效及安全性觀察[J].現代實用醫學,2013,25(8):862-863.

[25]陳宗寧,李仕瓊,楊松生,等.阿司匹林對老年高血壓患者血尿酸的影響[J].中華高血壓雜志,2012,20(2):183-184.

Progressonpharmacotherapyforpatientswithhyperuricemiacomplicatedwithhypertension

LIU Yun-jie,QIU Ji

(Pharmacy Intravenous Admixture Service,Hefei Binhu Hospital,Hefei 230061,China)

Hyperuricemia is an independent risk factor for the onset of hypertension,and there is a close relationship between them.Recent clinical studies found that allopurinol,febuxostat and benzbromarone can lower blood pressure and blood uric acid,and some antihypertensive drugs,such as losartan can also reduce the blood uric acid levels.Therefore,uric-acid-lowering drugs which have synergistic hypotensive effects,or the combination used of uric-acid-lowering drugs and antihypertensive drugs,can be chosen for hyperuricemic patients with hypertension preferentially,and taking other related drugs which can elevate uric acid can be avoided.In this paper,the author reviews the progress on the pharmacotherapy for patients with hyperuricemia complicated with hypertension according to researching and analyzing the related literatures at home and abroad in recent years.

Hypertension;Hyperuricemia;Allopurinol;Febuxostat;Benzbromarone

2017-03-31

合肥市濱湖醫院靜脈用藥調配中心，合肥 230061

10.14053/j.cnki.ppcr.201710028