糖尿病并發(fā)急性心肌梗死的研究進(jìn)展

胡 沛, 馬 莉

(湖北省荊州市中心醫(yī)院, 1. 心血管內(nèi)科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 湖北 荊州, 434300)

綜 述

糖尿病并發(fā)急性心肌梗死的研究進(jìn)展

胡 沛1, 馬 莉2

(湖北省荊州市中心醫(yī)院, 1. 心血管內(nèi)科; 2. 神經(jīng)內(nèi)科, 湖北 荊州, 434300)

糖尿病; 急性心肌梗死; 發(fā)病機(jī)制; 治療

1 發(fā)病機(jī)制

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病合并心肌梗死(AMI)的基本病因。糖尿病導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制中，血脂異常扮演著最重要的角色[2]。脂代謝紊亂可以引起血液處于高凝狀態(tài)、內(nèi)皮功能和血小板功能異常以及阿司匹林抵抗和微循環(huán)及側(cè)支循環(huán)形成障礙等。胰島素的功能缺乏可以導(dǎo)致極低密度脂蛋白從肝臟中的釋放(通過增加脂肪酸的交換)，同時(shí)也減少了脂蛋白的活動(dòng)能力，而后者在在新陳代謝中起著重要作用，尤其在運(yùn)載甘油三酯(TG)中起著重要的作用。脂蛋白酶的減少可以引起極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝紊亂，導(dǎo)致高密度脂蛋白(HDL)的降低，這個(gè)過程中同時(shí)也導(dǎo)致了血漿甘油三酯(TG)的增加。增加的TG改變了低密度脂蛋白(LDL)轉(zhuǎn)變?yōu)樾《艿兔芏戎鞍住Ｐ《艿兔芏戎鞍兹菀籽趸趸兔芏戎鞍妆痪奘杉?xì)胞吞噬，形成了泡沫細(xì)胞。殘余的脂蛋白，如代謝后甘油三酯豐富的脂蛋白、乳糜微粒或極低密度脂蛋白，不停留在健康人的血液，因?yàn)樗⒓幢恢鞍酌复x分解。脂蛋白酶的活性降低導(dǎo)致血液中殘留的血漿脂蛋白增加，而由被巨噬細(xì)胞吞噬轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。在高血糖狀態(tài)下，LDL成為糖化低密度脂蛋白，并且在血液中存在的時(shí)間較長，因?yàn)樗鼘?duì)于低密度脂蛋白受體的親和力低。糖化低密度脂蛋白通過小而密低密度脂蛋白成為氧化LDL，氧化低密度脂蛋白被巨噬細(xì)胞吞噬然后成為泡沫細(xì)胞。

在糖尿病前期，胰島素抵抗在微血管功能異常中也同樣起著毒害作用。另一方面，微血管結(jié)構(gòu)的改變會(huì)導(dǎo)致胰島素運(yùn)送到骨骼肌和肌肉受損[3]。因而，微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能變化及其相互影響，可以解釋糖尿病患者器官超灌注導(dǎo)致的損害[4]和最終增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

其他因素在糖尿病伴發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中也起了重要的作用，如糖基化蛋白質(zhì)[5], 活化的蛋白激酶[6]和多元醇通路的激活[7]。糖基化終產(chǎn)物(AGEs)可以結(jié)合到血管內(nèi)皮細(xì)胞受體上，如晚期糖化終產(chǎn)物受體(受體)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子水平增加，然后誘導(dǎo)增殖血管內(nèi)皮細(xì)胞。糖基化終產(chǎn)物與晚期糖化終產(chǎn)物增強(qiáng)了基質(zhì)金屬蛋白酶活性，它可以促進(jìn)形成不穩(wěn)定斑塊[8]。糖基化終產(chǎn)物與晚期糖化終產(chǎn)物可以產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1), 其可以誘導(dǎo)纖維蛋白的溶解活性。研究[9]表明，糖尿病患者或胰島素抵抗患者的血漿中的PAI-1顯著增加。有研究[10]顯示年齡與急性期的血糖紊亂尤其是STEMI患者有著重要的關(guān)系。總之，糖尿病合并急性心肌梗死是糖尿病大血管病變的主要表現(xiàn)之一，冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化的形成是其基本的病因，而血脂異常和其他因素在糖尿病患者形成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中起著重要的作用。

2 治 療

糖尿病合并急性心肌梗死患者首要的治療目標(biāo)是挽救缺血半暗帶和患者生命，其次是減輕患者癥狀，減少缺血發(fā)生，減少各系統(tǒng)并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量，預(yù)防再發(fā)。目前的研究表明，其治療的主要方法有藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。

2.1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)

研究[11-12]顯示PCI在糖尿病患者中通常具有更糟糕的結(jié)果，而且糖尿病患者對(duì)PCI的時(shí)間窗要求更加嚴(yán)格，更加有可能在1～2年內(nèi)繼發(fā)急性血栓形成。糖尿病是引起單純球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)(POBA)后再狹窄和完全閉塞的最重要原因之一。研究[13]表明糖尿病也是急診PCI后繼發(fā)心力衰竭的重要高危因素。在對(duì)4 035例24 h內(nèi)行PCI術(shù)后的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的患者與伴有左心室病變的患者具有同樣的引起心力衰竭的概率。

STRESS和BENESTENT試驗(yàn)后，冠脈支架術(shù)已經(jīng)成為PCI的主要治療方法，與單純的球囊擴(kuò)張術(shù)相比，其減少了血管擴(kuò)張后的彈性回縮和急性閉塞，臨床成功率提高，再狹窄率降低，顯著降低了死亡率、急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)和再次PCI的概率。可見，對(duì)于糖尿病患者支架術(shù)后手術(shù)成功率和短期療效是理想的，但是支架后再狹窄率仍然較高，中期療效較差。但必須指出，很多的比較糖尿病PCI與CABG療效的研究是在糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑和藥物洗脫支架臨床應(yīng)用之前完成的。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑可能會(huì)進(jìn)一步改善糖尿病組(DP)中的結(jié)果，不僅減少靶血管血運(yùn)重建(TVR)的發(fā)生，也同時(shí)減少了死亡率或心肌梗死的發(fā)生率。在EPISTENT糖尿病亞組研究中，支架安慰劑組的死亡或心肌梗死率為12.7%, POBA聯(lián)合阿昔單抗組為7.8%，支架聯(lián)合阿昔單抗組為6.2%[14-15]。CADILLAC研究[16]中，對(duì)糖尿病亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)第一次初始血管成形術(shù)后1年的隨訪中，應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑無效。

2.2 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)

通常大家認(rèn)為AMI后急性期血管成形術(shù)會(huì)增加發(fā)病率和死亡率, CABG主要用于緊急PCI失敗或者繼發(fā)出血、斑塊不穩(wěn)、或者持續(xù)的缺血患者。同樣的，大多數(shù)研究[17]表明，與非糖尿病患者(NDP)比較，在院DP的死亡率(2.8～6.7%)比NDP(1.6～3.0%)明顯增加。DM還被認(rèn)為是所有年齡組冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)最終死亡率的預(yù)后因素。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)術(shù)后并發(fā)神經(jīng)精神疾病(NP)也較高，雖然手術(shù)后DP患者組的心肌梗死(MI)是沒有增加，但是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有3.5倍的風(fēng)險(xiǎn)，腎臟并發(fā)癥為5倍的風(fēng)險(xiǎn)。

在DP合并AMI患者中，行內(nèi)乳動(dòng)脈(IMA)的移植+冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)能降低死亡率[17]。BARI研究(n=1829)表明，DP組(n=353)的患者術(shù)后5年心臟病死亡率，在IMA術(shù)中為2.9%, 而靜脈移植術(shù)中為18.2%[18]。糖尿病也是再手術(shù)的高危因素之一，并且有較高的死亡率。最近的研究結(jié)果[20]顯示，CABG不合并心肺分流術(shù)(OQCAB)對(duì)NDP患者的生存率提高有作用，但是卻對(duì)DP沒有作用。

2.3 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)對(duì)比PCI

至今為止，沒有一項(xiàng)大型的針對(duì)PCI與CABG對(duì)比的臨床隨機(jī)對(duì)照研究[19]。現(xiàn)有BARI研究顯示，在對(duì)比PCI與CABG作為初始血管成形術(shù)中，糖尿病亞組院內(nèi)死亡率為0.6%對(duì)比1.2%, 術(shù)后5年死亡率為34.5%對(duì)比19.4%，術(shù)后5年未發(fā)心肌梗死率為55.4%對(duì)比66.0%, 術(shù)后5年生存率無重復(fù)血運(yùn)重建為22.1%對(duì)比75.0%[20], 其中CABG術(shù)患者只接受IMA的移植。EAST試驗(yàn)納入了小組的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示DP行PCI(n=29)或CABG組(n=30), 8年生存率為60.1%比75.5%(P=0.23), 而在NDP組(n=333)無顯著差異(82.6%︰84%,P=0.71)[21]。

在一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究中(n=2 639), PCI組術(shù)后5年生存率和10年生存率分別為68%和36%, 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)組分別為75%和47%。此外，非致命性事件和再次血運(yùn)重建更常見于PCI[22]。可見，大多數(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究中，DP伴有多支血管病變，應(yīng)用CABG比PCI具有更高的術(shù)后生存率。但在BARI研究中，患者不同意隨機(jī)化取樣，65%的患者自行選擇PCI。

2.4 藥物涂層支架

研究結(jié)果顯示，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)似乎優(yōu)于PCI，但是藥物洗脫支架(DES)的臨床應(yīng)用卻帶來了新的轉(zhuǎn)折，對(duì)糖尿病合并急性心肌梗死的治療產(chǎn)生了重大的影響。研究[23]表明DES術(shù)后可以持續(xù)抑制支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生和改善臨床結(jié)果。糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)是PCI一個(gè)額外的風(fēng)險(xiǎn)因素，即使在DES時(shí)代也是的，而且急性高血糖伴發(fā)代謝損害可能會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后，其中急性胰島素抵抗是重要因素之一[24]。

在最近的研究中, 144例接受PCI的ST段抬高型AMI患者，觀察1個(gè)月內(nèi)新舊部位血栓形成情況，表明糖尿病是繼發(fā)血栓形成的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[25]。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中(n=160), DP組AMI患者行西羅莫司洗脫支架(SES)或金屬裸支架(BMS), 其術(shù)后生存率分別為31.3%對(duì)比7.3%(P<0.001)[26]。可惜的是至今為止沒有專門的對(duì)于藥物洗脫支架方面的隨機(jī)對(duì)照研究。ACS患者行支架植入術(shù)可以增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但AMI患者應(yīng)用藥物洗脫支架術(shù)后支架血栓形成的概率要明顯減低。雖然糖尿病患者較非糖尿病患者具有更加高的藥物洗脫支架術(shù)后支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)多系統(tǒng)合作的Meta分析結(jié)果卻顯示，糖尿病患者中應(yīng)用藥物洗脫支架與普通的裸支架相比，有著更加好的療效和相似的安全性[27]。可以推測，在ACS和初始PCI中，在應(yīng)用抗血小板聚集治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用藥物洗脫支架是安全的。

2.5 藥物治療

糖尿病合并急性心肌梗死的藥物治療主要包括抗血小板聚集治療、抗凝治療、溶栓治療、β受體阻滯劑、降糖治療、ACEI、調(diào)脂藥物、硝酸酯類、鈣通道阻滯劑和鎂劑等。需要指出的是，針對(duì)糖尿病合并有心肌梗死的治療模式應(yīng)從心血管內(nèi)科關(guān)注的“斑塊起源”轉(zhuǎn)移到代謝科“炎癥和血糖起源”，才是防治糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵。

3 小結(jié)和展望

總之，目前對(duì)于糖尿病合并有急性心肌梗死的臨床研究還有很多的未知因素，主要有: ① 在入院AMI患者中關(guān)于急性高血糖癥的診治未明確; ② 如何監(jiān)測血糖變化尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn); ③ 處理AMI后的高血糖的目標(biāo)值和治療方法仍未被明確。

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2016-11-06

馬莉, E-mail: lihao048@163.com

R 587.1

A

1672-2353(2017)01-205-04

10.7619/jcmp.201701079