抗VEGF藥物及微創玻璃體手術在眼后段疾病治療中的應用

蔣依琳，高洪瑞

綜述與講座

抗VEGF藥物及微創玻璃體手術在眼后段疾病治療中的應用

蔣依琳，高洪瑞＊

眼后段相關疾病的臨床治療研究近年來取得了突飛猛進的發展，特別是抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的廣泛應用和微創玻璃體手術技術的不斷完善，使糖尿病視網膜病變、年齡相關黃斑變性、眼后段疾病繼發的新生血管性青光眼（NVG）和復雜眼外傷等眼后段相關疾病的治療取得了巨大進步，現就抗VEGF藥物、微創玻璃體手術的特性及應用于眼后段相關疾病治療的進展進行扼要綜述。

抗血管內皮生長因子藥物；玻璃體手術，微創；眼后段

近年來，隨著眼科學及相關學科的不斷發展，眼后段相關疾病的臨床治療研究也取得了突飛猛進的發展。特別是抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物的廣泛應用和微創玻璃體手術技術的不斷完善，使糖尿病視網膜病變、年齡相關黃斑變性、眼后段疾病繼發的新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）和復雜眼外傷等眼后段相關疾病的治療取得了巨大進步，現簡要綜述如下。

1 抗VEGF藥物在眼后段相關疾病治療中的應用

1.1 抗VEGF藥物及其相關特性眼后段疾病中有很多病變的發生、發展與VEGF密切相關。例如年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）、糖尿病視網膜病變等，其發病機制均與VEGF過量表達引起的新生血管異常增生有關。

VEGF是一種糖蛋白，能增強血管內皮細胞的有絲分裂，促進血管生成。VEGF廣泛分布于人體組織器官，其中眼部的視網膜色素上皮細胞、血管內皮細胞、神經細胞等均可表達，其對維持血管完整性起著重要作用，但過度表達則會促進血管異常增殖［1］。VEGF的生物學特性包括：（1）增強血管內皮細胞有絲分裂進而促進血管生成；（2）增加血管內皮通透性，直接或間接地促使血管生成；（3）可以抑制神經元凋亡，促進神經細胞的增生，對視網膜神經纖維有保護作用［2］。

抗VEGF藥物可以通過調節VEGF的表達和控制其發揮作用而抑制病理性新生血管的形成。該類藥物在眼科的使用是一個眼后段疾病有效治療的重要里程碑，因為它改寫了很多眼部新生血管性疾病不可治療的歷史，以前這些新生血管性疾病不管采取何種治療手段往往最終都無法擺脫視功能喪失的后果，抗VEGF藥物的出現和臨床應用，使人們得以讓新生血管消退從而挽救一部分患者的視力。目前國內在眼后段疾病中AMD使用比較多，它也是最早的臨床適應證。現在也逐漸應用到了其他新生血管性疾病。

目前常用的抗VEGF藥主要有3種：雷珠單抗（lucentis）、貝伐單抗（bevacizumab，avastin，阿瓦斯丁）、康柏西普（conbercept）等，其中康柏西普是由我國制藥企業獨立開發、具有自主知識產權的新型抗VEGF融合蛋白生物藥物，它填補了我國在血管增生抑制因子生物制藥領域的空白［3］。

1.2 抗VEGF藥物在眼后段新生血管性疾病中的應用

1.2.1 年齡相關性黃斑變性近年來，年齡相關性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）已成為我國主要致盲眼病之一。其中濕性ADM表現為脈絡膜新生血管（CNV）形成，CNV起源于脈絡膜并突破Bruch膜進入視網膜和色素上皮下間隙，這些新生血管與正常的健康毛細血管相比非常脆弱，極易導致局部出血及血液成分滲漏，繼而導致視網膜光感受器細胞損壞，臨床出現中心視力的明顯下降。

AMD脈絡膜新生血管的形成機制目前尚不十分清楚，研究資料表明炎癥在其發生發展中起重要作用。炎癥反應能促使細胞凋亡、造成多種生長因子過度調節，這些都是導致病理性血管增生和CNV產生的重要原因，在CNV生成過程中，很多生長因子都發揮著新生血管形成促進因子的作用，但VEGF是其中作用最強的一個［4，5］。

上述有關AMD脈絡膜新生血管形成機制研究成果表明，VEGF在AMD的發生發展中起著關鍵作用，這促進了抗VEGF藥物的研發；臨床研究表明，應用抗VEGF藥物阻止脈絡膜新生血管增生可有效治療濕性AMD（或稱新生血管型AMD）。研究顯示，抗VEGF藥物可抑制黃斑部脈絡膜新生血管、有效消除黃斑水腫并阻止老年黃斑變性的病情發展，部分患者視力提高較明顯［6］。

1.2.2 早產兒視網膜病變近年來，我國對早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）越來越重視，對該疾病進行嚴格篩查已經成為各醫院的工作常規，其檢出率越來越高。ROP的治療以往是一個十分棘手的問題，自從抗VEGF藥物應用于臨床以來，ROP的治療進入了一個全新的階段，它明顯改善了該疾病的治療效果及預后，是ROP治療中的一項重大突破。抗VEGF藥物在ROP中主要用于以下方面：單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物或者聯合激光治療早期進展性ROP、晚期處于血管活動期ROP患者的術前應用、激光或玻璃體手術聯合眼內注射抗VEGF藥物。與以往傳統激光治療或玻璃體切除手術（玻切術）相比，抗VEGF藥物的適時介入可以使患眼獲得更多得以控制病情的機會，部分病情嚴重的患者也可以盡早重獲手術治療機會，抗VEGF藥物可以大大減少玻璃體手術中的出血量，縮短手術時間，提高手術成功率，減少并發癥，患者遠期視功能恢復的希望進一步增加［7］。

1.2.3 糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑水腫

糖尿病視網膜病變（diabetic retino-pathy，DR）是糖尿病的常見眼部并發癥，其主要病理基礎為眼底視網膜的微血管病變。而在糖尿病視網膜病變的增殖期，由于視網膜新生血管引起反復的玻璃體出血、纖維增殖，最終可引起牽引性視網膜脫離，若處理不當可導致失明。VEGF能促進糖尿病患者視網膜微血管過度增生，造成視網膜血管通透性增加，產生視網膜血管滲漏、血視網膜屏障破壞，進而引起糖尿病視網膜病變的一系列病理性改變。臨床上抗VEGF藥物作為上述病理過程的阻斷藥，可以有效抑制或消除活動性新生血管，減輕病情，還可為玻璃體手術等治療創造條件。其中糖尿病性黃斑水腫治療效果也十分顯著［6，8，9］。

糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是導致DM患者視力減退的最常見原因，可以發生在糖尿病視網膜病變的任何階段。資料顯示，DME患者玻璃體內VEGF明顯增高，VEGF起到了破壞血-視網膜屏障的作用，這也是發生黃斑水腫的關鍵因素。抗VEGF藥物通過抑制VEGF的表達減少了視網膜新生血管的形成，降低血管的通透性進而減少血管滲漏、減輕黃斑水腫，這為臨床治療糖尿病患者的黃斑水腫提供了新的有效方法［10，11］。

1.2.4 眼后段疾病繼發的新生血管性青光眼NVG多繼發于視網膜缺血性疾病，屬于難治性青光眼，其常見原發病有糖尿病視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞、缺血性視網膜病變以及一些陳舊性眼后段病變等。這些疾病發展過程中視網膜缺血可能導致損傷的血管壁向鄰近視網膜組織及玻璃體腔內釋放VEGF，進而促使大量新生血管形成，這些新生血管不斷向前生長，有時會布滿虹膜及前房角，最終侵犯小梁網導致房角關閉，阻礙房水循環，引起眼壓升高，繼發一系列青光眼的癥狀［10］。

以往NVG的治療主要是睫狀體冷凍、睫狀體光凝等破壞性手術，有時候眼球摘除術也是其可供選擇的手術方式之一。抗VEGF藥物的出現使NVG的治療發生了重大變化，抗VEGF治療聯合抗青光眼手術已成為新生血管性青光眼的基本綜合治療方法。抗VEGF藥物能迅速使新生血管退化，解除房角閉合，可明顯緩解癥狀、減輕病情。它使青光眼、白內障或玻璃體手術的手術通道及手術空間出血傾向明顯降低，為這些非破壞性手術得以實施創造了條件。抗VEGF還給失去全視網膜光凝機會的新生血管性青光眼患者重新創造了機會，很多患者甚至獲得了較好視力。

1.3 抗VEGF藥物在眼科應用中的常見并發癥

抗VEGF藥物在眼科臨床中也存在各種不良反應和并發癥。這些不良反應有的是注射過程導致的，也有的是藥物本身所引起，主要分為眼部和全身不良反應。眼部的不良反應有感染（甚至發生感染性眼內炎）、出血（較嚴重的是眼內出血）、醫源性外傷性白內障、視網膜撕裂或損傷、虹膜睫狀體炎、高眼壓等；全身不良反應主要表現為頭痛、惡心、貧血及皮膚過敏反應等，所以在臨床使用過程中應嚴格掌握適應證，并對上述并發癥嚴加防范［12］。

以往的腫瘤治療發現，通過靜脈注射等全身用藥途徑使用抗VEGF藥物可能會產生心腦血管意外等各種全身并發癥，雖然玻璃體腔內注入抗VEGF藥物在理論上不至于引起類似的嚴重不良反應，但使用時仍應慎重，嚴密監測各項指標以預防這些嚴重并發癥的發生［13］。

2 微創玻璃體手術及其在眼后段相關疾病治療中的應用

2.1 微創玻璃體手術相關特性如同白內障等其他眼科手術一樣，近年來玻璃體手術也逐漸由傳統手術方式向微創甚至無創時代發展，由最初的17 G（1.5 mm）到20 G（0.9 mm）減小到目前的23 G、25 G乃至更小的27 G，微創玻璃體切除手術已逐漸成為相關領域的主流手術方式。由于微創玻璃體切除手術切口小、不需要剪開術眼的球結膜、鞏膜切口也無需縫合，大大縮短了手術操作時間，減輕了術后眼前后段的炎癥反應；這一手術術式保持了結膜組織的相對完整，減少了術后結膜瘢痕及干眼、散光等并發癥的發生，減輕了患者術后的不適感；微創手術還解除了重復手術及聯合手術的后顧之憂。由于微創玻璃體手術切口部位有固定鞏膜套管的保護，大大減少了由于器械反復進出眼內所引起的局部出血、脈脫、誤灌注等相關手術并發癥。微創玻璃體切除手術還給手術麻醉帶來了重大變化，使很多手術的麻醉復雜程度降低了，部分患者可在表面麻醉下進行手術，大大減少了全麻、球后和球周麻醉相關并發癥的發生［14，15］。

總之，微創玻璃體切除手術創傷小、效果好、并發癥少，沖破了很多傳統手術的禁區，讓很多“不治眼疾”成了過去。

2.2 微創玻璃體手術在眼后段相關疾病中的應用

由于微創玻璃體手術的玻切頭直徑較小，考慮到切割效率等因素，早期的微創玻璃體手術，尤其是早期的25 G、27 G玻璃體手術僅用于一些相對簡單的眼后段玻切手術治療，如各種原因造成的單純玻血、后極部視網膜前膜、特發性黃斑裂孔等。但隨著微創玻璃體手術器械的不斷改進和手術技術的日臻完善，其適應證也逐步擴展。目前已廣泛應用于很多眼后段疾病的玻璃體手術，如ROP、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、玻璃體黃斑牽引綜合征、視網膜或黃斑下出血、復雜眼外傷等。微創玻璃體手術在處理白內障手術并發癥中也具有明顯優勢，所以近年來被逐漸應用于白內障術中殘留晶狀體皮質的切除、手中后囊膜破裂時的前部玻璃體切割、先天性白內障術中或普通白內障術后的后囊膜切開聯合前玻切等。對于一些復雜疾病的玻璃體手術，特別是玻璃體增殖較嚴重的病例，由于27 G、25 G微創玻璃體手術受其精細手術器械的限制，手術難度較大時可根據不同病情選擇23 G或其他手術方式。對于眼外傷患者，由于微創玻璃體手術創傷小，大大減少了眼科專業以往關于眼后段手術對外傷眼二次打擊的擔憂，可以更加提前選擇合適的手術時機，微創玻璃體手術的適時介入使以往很多瀕臨破壞的外傷眼獲得了重見光明的機會［16-21］。

2.3 微創玻璃體手術的并發癥盡管微創玻璃體手術具有傳統手術無法比擬的許多優點，但仍然存在不足，也會產生一些常見的并發癥。即如，術后早期低眼壓：由于微創玻璃體切割手術鞏膜及結膜切口不需要縫合，如果處理不當、切口密閉欠佳可以導致術后低眼壓，為降低術后早期低眼壓的發生率，可在術中注意采用模擬隧道式的斜型切口，使切口產生自閉性從而增加手術切口的密閉程度。眼內炎：眼內炎是玻璃體手術的一種嚴重并發癥，一旦發生往往預后不佳［13］。除常規預防措施外，微創玻璃體切割術中注意密閉傷口十分重要。其他并發癥：由于微創玻璃體手術的手術器械較細、質軟、在沒有吊頂燈照明時光線較暗，影響了手術操作的靈活性和準確性，在手術經驗不足的情況下也容易產生脈絡膜上腔出血、醫源性視網膜裂孔、視網膜脫離等一系列并發癥［22，23］。

綜上所述，抗VEGF藥物的誕生，為眼內新生血管性疾病的治療帶來了新的治療手段，并取得了突出效果，使以往較復雜的眼后段疾病有了更好的藥物治療方法。微創玻璃體切割技術具有損傷小、手術后反應輕、恢復快、并發癥少等優點，越來越受到玻璃體視網膜手術醫師的青睞。兩者在臨床上的結合應用也能相互補充、相互增進效果，給很多以往難以治愈的復雜患者帶來了福音。但兩者也存在一些自身的缺點和不足，在臨床應用時須嚴格把握適應證，嚴防并發癥的發生。

［1］Bhisitkul RB．Vascular endothelial growth factor biology：clinical implications for ocular treatments［J］．Br J Ophthalmol，2006，90（12）：1542-1547．

［2］Dor Y，Porat R，Keshet E．Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis［J］．Am J Physiol Cell Physiol，2001，280（6）：1367-1374.

［3］張雷鳴，邢立臣，豐亞麗，等.玻璃體腔注射抗VEGF康柏西普聯合激光治療糖尿病黃斑水腫療效觀察［J］.齊齊哈爾醫學院學報，2016，8（8）：994-996.

［4］Mynampati BK，Sambhav K，Grover S，et al.Inhibition of proliferation of retinal vascular endothelial cells more effectively than choroidal vascular endothelial cell proliferation by bevacizumab［J］.Int J Ophthalmol，2017，10（1）：15-22.

［5］蔣磊，宮媛媛．抗VGEF藥物在眼前節疾病圍手術期研究和應用［J］．中國實用眼科雜志，2014，32（7）：817-820．

［6］Rinaldi M，Chiosi F，Romano MR，et al．Intravitreal pegaptanib sodium（Macugen（R））for treatment of diabetic maeular oedema：a morphologic and functional study［J］．British Journal of Clinical Pharmacology，2012，74（8）：940-946．

［7］Sahin A，Sahin M，Cingu AK，et al.Intravitreal bevacizumab monotherapy for retinopathy of prematurity［J］.Peiatr Int，2013，55（5）：599-603.

［8］常寶成，趙芊，許瀛海，等．天津地區內分泌科就診的2型糖尿病患者視網膜病變及黃斑水腫的患病率調查［J］．中華內分泌代謝雜志，2011，27（8）：664-667．

［9］宋靜，孫莉．糖尿病視網膜病變的診治［J］．上海醫藥，2013，34（18）：10-12.

［10］Kuang TM，Liu CJ，Chou CK，et al．Clinical exeriencce in the management of neovascular Shucoma［J］．J Chin Med Assoc，2004，67（3）：131-135．

［11］Brown DM，Nguyen QD，Marcus DM，et al．Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema：the 36-month results from two phase III trials：RISE and RIDE［J］．Ophthalmology，2013，120（18）：2013-2022．

［12］Levin AM，Rusu I，Orlin A，et al.Retinal reperfusion in diabetic retinopathy following treatment with anti-VEGF intravitreal injections［J］.Clin Ophthalmol，2017，11（1）：193-200.

［13］Chen HX，Cleck JN．Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway［J］．Nature Reviews Clinical Oncology，2009，6（5）：465-477．

［14］劉楠楠，張震.初期開展23G微創玻璃體切割術的臨床觀察［J］.臨床眼科雜志，2015（4）：319-322.

［15］Kunikata H，Abe T，Nakazawa T，et al.Heads-up macular surgery with a 27-gauge microincision vitrectomy system and minimal illumination［J］.Case Rep Ophthalmol，2016，7（3）：265-269.

［16］Scott MN，Weng CY.The evolution of Parsplana vitrectomy to 27-G microincision vitrectomy surgery［J］.Int Ophthalmol Clin，2016，56（4）：97-111.

［17］Takkar B，Azad S.Outcomes of 27 gauge microincision vitrectomy surgery for posterior segment disease［J］.Am J Ophthalmol，2016，164（4）：145-150.

［18］Sano M，Inoue M，Itoh Y.Efficacy of higher cutting rates during microincision vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy［J］.Eur J Ophthalmol，2016，26（4）：364-368.

［19］Inoue M，Abulon DJ，Hirakata A.Comparison of the effects of 23-gauge and 25-gauge microincision vitrectomy blade designs on incision architecture［J］.Clin Ophthalmol，2014，8（11）：2307-2318.

［20］Czajka MP，Frajdenberg A，Johansson B.Outcomes after combined 1.8-MM microincision cataract surgery and 23-gauge transconjunctival vitrectomy for posterior segment disease：a retrospective study［J］.Retina，2014，34（1）：142-148.

［21］Kumar A，Duraipandi K，Gogia V，et al.Comparative evaluation of 23-and 25-gauge microincision vitrectomy surgery in management of diabetic macular traction retinal detachment［J］. Eur J Ophthalmol，2014，24（1）：107-113.

［22］Bansal R，Gupta A，Gupta V，et al.Safety and outcome of microincision vitreous surgery in uveitis［J］.Ocul Immunol Inflamm，2016，18（5）：1-10.

［23］Koch FH，Koss MJ.Microincision vitrectomy procedure using intrector technology［J］.Arch Ophthalmol，2011，129（12）：1599-1604.

［2016－12－10收稿，2017－01－05修回］［本文編輯：韓仲琪］

Application of anti-VEGF drugs and minimally invasive vitrectomy in the treatment of the diseases in posterior segment of eye

JIANG Yi-lin①，GAO Hong-rui.①School of Ophthalmology&Optometry，Wenzhou Medical University，Wenzhou，Zhejiang 325027，China

In recent years，the clinical treatment of diseases related to posterior segment of eyes has made rapid development.Especially the widespread use of anti VEGF drugs and the continuous improvement of vitreous surgery minimally invasive technology，have made great progress in the treatment of diabetic retinopathy，age-related macular degeneration，eye's posterior segment disease secondary neovascular glaucoma（NVG），complicated ocular trauma and the other diseases related to posterior segment of the eyes，etc.In this paper，the characteristics of anti-VEGF drugs，minimally invasive vitrectomy and their application in the treatment of eye's posterior segment diseases are reviewed.

Anti-VEGF drugs；Vitreous surgery；Minimally invasive；Posterior segment of eye

R779.1：R775.3：R779.6

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.06.037

325027浙江溫州，溫州醫科大學眼視光學院（蔣依琳）；250031山東濟南，原濟南軍區總醫院眼科（高洪瑞）

高洪瑞，Email：gaohr90@126.com