Graves眼病病因與臨床治療研究進展

仇文杰(綜述)，謝建平(審校)

(川北醫學院附屬醫院核醫學科，四川 南充 637000)

Graves眼病病因與臨床治療研究進展

仇文杰(綜述)，謝建平(審校)

(川北醫學院附屬醫院核醫學科，四川 南充 637000)

Graves眼病；病因；治療

Graves眼病(graves ophthalmopathy , GO)也稱浸潤性突眼，是Graves病的一種常見并發癥監床表現，其具體的發病機制尚不明確，目前普遍認為是一種器官特異性自身免疫性疾病，與自身抗體的異常升高密切相關，且一旦發病，往往有發展成一獨立疾病的風險。目前臨床對于Graves病可以通過抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)治療或者131I治療得到很好的控制，但對于伴隨的眼部癥狀缺乏特異有效的控制手段，嚴重降低了患者的生活質量。本文就目前臨床上對Graves眼病的病因及其主要治療手段作一綜述。

1 Graves眼病的病因

1.1 西醫

GO患者眼外肌和眶后結締組織內的成纖維細胞活性增強，成纖維細胞是GO自身免疫反應的靶器官和效應器官，GO患者眶后組織大量淋巴細胞浸潤，直接或間接刺激成纖維細胞，導致大量黏多糖堆積和糖胺聚糖(GAG)沉積，透明質酸增多，引起突眼、眼外肌損傷和纖維化。呂蒙等[1]的研究發現Treg細胞免疫抑制功能的降低可能是促使GO發生的一個重要因素；Wang等[2]的研究表明，遺傳因素、吸煙、T和B淋巴細胞及其細胞因子、成纖維細胞和脂肪細胞等在GO的發病中均起重要作用。

1.2 中醫

中醫認為目為肝之竅，眼疾與肝密切相關，突眼系肝火上逆，痰火內結所致。隨著現代中醫的不斷發展，對突眼也在不斷地探索研究。廖世煌等[3]認為在甲亢突眼發病早期因情志改變，氣滯血行不暢而成瘀；隨病情進展，肝火內郁日久耗傷陰精，陰虛火旺明顯，血行不暢久而成瘀，導致瘀血壅滯于目，同時肝郁犯脾，脾虛生痰助濕，痰濕上聚于目加重突眼。楊建華等[4]認為突眼者肝郁氣滯，肝郁犯脾，津液凝結成痰，最終導致甲亢突眼。因而中醫普遍認為甲亢突眼的原因在于肝郁脾虛，血行不暢成瘀，脾虛生濕化痰，導致陰虛內熱，痰濕瘀血結于目。

2 Graves眼病的治療

朱盈緩[5]研究表明，甲狀腺球蛋白抗體(TGA)、甲狀腺微粒體抗體(TMA)和甲狀腺濾泡上皮DR抗原的表達與甲狀腺濾泡腔內浸潤細胞的數目和活化狀態呈正相關。這些抗體可同樣作用于眶后組織的效應器官。因此通過減少TGA和TMA的產生，抑制患者自身免疫反應，可減少球后結締組織增生、淋巴細胞浸潤和活化以及黏多糖和透明質酸沉積，從而促使眼球回縮，減輕突眼程度。肖茜等[6]的研究發現突眼治療的療效與甲亢病情的轉歸密切相關。

2.1 一般護理

注意用眼衛生，保護視力。可通過早晚熱毛巾敷眼促進血液循環，減輕水腫等。避免強光刺激，定時滴眼藥水避免角膜干澀，或者可以用一些抗菌眼膏預防炎癥。對于眼部水腫癥狀較嚴重患者可以給予少量利尿劑，減輕眶內壓，改善癥狀。

有研究[7]發現GO患者中吸煙者約是不吸煙者的4倍。吸煙可使免疫抑制治療與放射治療的療效顯著降低，影響GO的治療進程[8]。因此，GO患者應戒煙并避免煙霧刺激。

2.2 激素與免疫抑制劑

Graves眼病是一種自身免疫性疾病，因而臨床上最常用的治療方法是免疫抑制。激素藥物可以通過抑制細胞中介的免疫反應，減少糖胺聚糖的產生，減緩病情的進一步發展。劉清平等[9]在臨床上用激素治療甲亢突眼，在1個療程(21 d)治療后，總有效率高達92.5%，但是后期隨訪發現，激素藥物副作用明顯，且停藥后容易反彈，復發率為83%。張亞萍等[10]在臨床研究中發現大劑量甲強龍聯合小劑量免疫抑制劑治療甲亢突眼治療效果顯著提高，不良反應較單一治療無明顯增加，較常規口服激素治療有所下降。由此可見激素與免疫抑制劑聯合治療，可在提高療效的同時減輕藥物副作用。

2.3 生長抑素及其類似物

生長抑素最早從綿羊的下丘腦分離出來，具有抑制垂體釋放生長激素的作用，結構為環狀的十四肽，在其結構中加入某些氨基酸或者替換某些氨基酸衍生出不同活性的類似物，即為生長抑素類似物。與生長抑素相比，生長抑素類似物半衰期更長，作用更強大。生長抑素能抑制球后組織淋巴細胞增殖，抑制集落刺激因子、炎癥細胞因子、免疫球蛋白的產生。有研究[11]表明，生長抑素類似物具有免疫調節作用，可以用于Graves眼病的治療。國外學者[12]研究發現，對GO患者進行眼眶掃描，其病理活性和生長抑素類似物攝取的不同組織相關。黃銜等[13]研究表明，奧曲肽聯合常規療法治療甲狀腺功能亢進突眼療效優于單純使用常規療法。彭細峰等[14]發現激素沖擊聯合奧曲肽球后注射治療Graves眼病效果明顯，不良反應小，安全可靠。上述研究均表明生長抑素類似物治療突眼有效，且聯合激素沖擊治療效果更佳，但因其價格較昂貴，在臨床普遍推廣有一定困難。

2.4 眶后放療

眶后組織中浸潤的淋巴細胞對放療敏感性強，因而放療可以有效抑制淋巴細胞增生。同時，放療能減少眶后組織親水性的GAG的產生，減輕組織水腫。薛科輝等[15]在對80例甲亢突眼治療的對照實驗中表明，放射治療的有效率達到95%。沈潔等[16]在評價球后放射治療甲狀腺相關眼病(TAO)的療效及其影響因素的研究中發現球后放射可以有效改善TAO的癥狀，并指出臨床活動度評分(CAS)、眼外肌MRI信號強度、吸煙等因素影響療效。同時指出治療前評估GO的臨床分期是保證眶后放療療效的重要保障。

2.5 眼眶減壓術

中晚期的GO患者由于眼球的長時間暴露，容易形成角膜炎、角膜潰瘍或者視神經損傷導致視力下降，需進行手術治療。目前臨床上使用最多的治療Graves眼病的手術方式是眼眶減壓術。王嵐[17]在臨床上對38例GO患者行開眶減壓術，結果眼球突出回納3～8 mm，眼瞼閉合不全角膜暴露者全部閉合良好，17例患者視力明顯提高。因此，對于嚴重的突眼患者，眼眶減壓術療效明顯。

2.6 云克治療

云克是同位素锝標記的二磷酸鹽(99Tc-MDP)。同位素锝具有較多的化學價態，容易得到或失去一個電子，通過電子的得失，可清除體內的自由基，從而保護人體內超氧化物歧化酶(SOD)的活性，調節人體免疫功能。汪霞[18]對135例GO患者行云克治療后，發現與輕度突眼患者組相比，中度突眼組及重度突眼組患者的治療總有效率明顯降低，與中度突眼組比較，重度突眼組患者的治療總有效率明顯降低。因此對于輕度的突眼患者行云克治療療效顯著

2.7 中西醫結合治療

近年來，中西醫結合治療甲亢相關性眼病取得顯著的效果。穆亞東[19]運用雷公藤多苷聯合他巴唑、潑尼松治療甲亢突眼61例，治愈率57.4%，顯效率18%，有效率11.5%，無效率11.5%，該研究通過重要輔助治療顯著減少他巴唑及潑尼松的劑量的同時減輕藥物副作用并縮短療程。王雷等[20]運用自擬固本消癭湯與西藥合用治療，結果顯示治療組在改善突眼臨床癥狀方面效果更為顯著。由上所知，中西醫結合治療能提高療效，在緩解眼部癥狀及降低糖皮質激素副作用方面有一定優勢。

3 小結

綜上所述，雖然GO的發病機制尚不明確，其病理機制也較為復雜，但臨床上通過干預可使GO得到緩解。除了對眼部的一般護理外，可以根據患者突眼的嚴重程度、耐受能力、經濟情況等采用個體化的治療。選擇不同的治療方式或多學科聯合治療，以期達到最好的臨床收益。

[1] 呂蒙,沈潔,李章芳,等.Treg/Theg/Th17細胞及相關細胞因子在Graves眼病中的作用及機制[J].South Med Univ，2014,34(12):1809-1813.

[2] Wang Y Q,Li H.Progression of pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy[J].Int Eye Sci，2012,12(1):65-68.

[3] 廖世煌,呂秀群.中醫藥治療甲亢突眼的研究進展[J].遼寧中醫雜志，2014,4(10):351-352.

[4] 楊建華,段國俊.甲亢突眼的中醫藥治療進展[J].新中醫，2013,6(12):74-76.

[5] 朱盈緩.小劑量強的松治療男性甲亢浸潤性突眼31例療效分析[J].現代醫藥衛生，2007,23(9):96.

[6] 肖茜,譚建,張桂芝,等.131I治療Graves病突眼與甲亢病情轉歸相關分析[J].山東醫藥，2010，50(17):3-4.

[7] Vestergaard P.Smoking and thyroid disorders a meta-analys-is[J].Eur J Endocrinol，2002,146(2):153-161.

[8] Eckstein A，Quadbeck B，Mueller G，et al.Impact of smoking on the response to treatment of thyroid associated ophthalmopathy[J].Br J Ophthalmol，2003,87(6):773-776.

[9] 劉清平,陳慰蒼,廖世煌.甲亢突眼的研究及治療進展[J].現代中西醫結合雜志，2011,8(18):1723-1726.

[10] 張亞萍,趙明利,黃克斌.甲亢眼病大劑量糖皮質激素沖擊加免疫抑制劑治療療效及不良反應的臨床研究[J].西北國防醫學雜志，2012,33(1):23-25.

[11] Bartalena L,Tanda M L.Graves’ophthalmopathy[J].N Engl J Med,2009,360(10):994-1001.

[12] Bartalena L,Baldeschi L,Dickinson A,et al.Consensus statement of the European Group on Graves’orbitopathy (EUGOGO)onmanagement of GO[J].Eur J Endocrinol,2008,158(3):273-285.

[13] 黃銜,陳謀,鄭少峰.奧曲肽聯合常規療法治療浸潤性突眼療效觀察[J].基層醫學論壇,2011,15(1):39-40.

[14] 彭細峰,姜文浩,顏堅,等.激素沖擊聯合奧曲肽球后注射治療甲狀腺相關眼病[J].國際眼科雜志，2014,14(10):1906-1907.

[15] 薛科輝,解發良,王曉玲.治療甲亢突眼的臨床研究進展[J].湖南中醫雜志2010,5(2):86-87.

[16] 沈潔,范艷飛,戈熒,等.球后放射治療甲狀腺相關眼病122例療效及影響因素分析[J].中國實用內科雜志，2010,30(8):723-725.

[17] 王嵐.眼眶減壓術治療Graves眼病的療效及圍手術期護理探討[J].中國美容醫學，2015,24(11):92-94.

[18] 汪霞.云克治療甲亢伴浸潤性突眼的效果分析[J].中國社區醫師，2016,32(3):69-71.

[19] 穆亞東.雷公藤多苷聯合他巴唑強的松治療甲亢突眼61例病例分析[J].中國醫藥導報，2009,6(23):25-27.

[20] 王雷,陳曉雯,張進均，等.固本消癭湯治療甲亢合并浸潤性突眼30例臨床觀察[J].四川中醫，2012,30(12):72-74.

(責任編輯：況榮華)

2016-10-11

R586

A

1009-8194(2017)03-0105-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.03.042