孕期科學管理亞臨床甲減與妊娠結局的關系

莫志衛　王秋萍　許瑾瑾

【摘要】 目的：觀察科學管理亞臨床甲狀腺功能減退（甲減）孕婦對妊娠結局的影響。方法：將122例孕12～30周的亞臨床甲減單胎妊娠孕婦隨機分為觀察組60例和對照組62例，對兩組孕婦行常規孕檢及甲狀腺激素水平檢測、糖耐量試驗，并對觀察組行孕期科學管理干預，觀察比較兩組妊娠不良結局發生率和新生兒不良事件發生率。結果：對照組發生糖耐量異常、流產、早產、新生兒低體重等并發癥的發生率均高于觀察組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組的剖宮產、巨產兒、死胎、宮內窘迫、產后出血、貧血、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓的發生率及Apgar評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：對已經診斷為妊娠期亞臨床甲減孕婦實施全孕程、科學管理干預，可顯著降低孕婦孕期并發癥及新生兒不良結局發生率。

【關鍵詞】 妊娠； 亞臨床甲狀腺功能減退； 妊娠結局

The Relationship between Subclinical Hypothyroidism during Pregnancy Management and Pregnancy Outcome/MO Zhi-wei，WANG Qiu-ping，XU Jin-jin.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：111-114

【Abstract】 Objective：To observe subclinical thyroid function hypothyroidism（hypothyroidism） affect the scientific management of pregnant women on pregnancy outcome.Method：A total of 122 cases of pregnancy 12 to 30 weeks of subclinical hypothyroidism in singleton pregnant women were randomly divided into observation group （60 cases） and control group （62 cases），all of the pregnant women underwent routine pregnancy test and detection of thyroid hormone levels，glucose tolerance test，the observation group was treated with scientific management intervention，the incidence rate of adverse outcomes and adverse events were observed and compared between the two groups.Result：The incidence of abnormal glucose tolerance，abortion，premature birth，low birth weight and other complications in control group were higher than those in observation group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of cesarean section，macrosomia，stillbirths，fetal distress，postpartum hemorrhage，anemia，placental abruption，placenta previa，gestational hypertension，and Apgar score between the two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The diagnosis of subclinical hypothyroidism during pregnancy has been the implementation of the whole process of pregnancy，pregnant women scientific management intervention，can significantly reduce the incidence of pregnancy complications and neonatal adverse outcomes.

【Key words】 Pregnancy； Subclinical hypothyroidism； Pregnancy outcome

First-authors address：The Central Hospital in Guangming New District of Shenzhen City，Shenzhen 518107，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.031

正常的甲狀腺功能是妊娠期胎兒良好發育及產程的重要保障。文獻[1-2]研究證實，妊娠期亞臨床甲減與反復流產、死產、早產相關性高。另外，胎盤早剝、妊娠期高血壓、低出生體重兒、巨大兒等不良事件與也與亞臨床甲減相關。國內缺少相關前瞻性研究，因此本研究依照中國2012年版《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》（以下簡稱《指南》）妊娠期亞臨床甲減診斷標準：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內（2.5th～97.5th）（推薦級別A）[1]。收集2013年

1月-2014年12月產科門診建卡納入的122例亞臨床甲減孕婦，進行前瞻性研究，對亞臨床甲減孕婦的妊娠不良結局和新生兒不良事件的發生率進行比較，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月-2014年12月在本院產科門診篩查建卡的健康單胎妊娠孕婦122例，排除標準：既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物；患有自身免疫性疾病史；既往有肝、腎等功能不全病史；血清轉氨酶或血肌酐升高者。所有孕婦既往均無甲狀腺疾病史，無高血壓、糖耐量異常史，無慢性心肝腎疾病史，TPOAb均陰性。根據國內相關報告，所采用亞臨床甲減診斷標準：妊娠12周前TSH>2.5 mIU/L，12周后TSH>3.0 mIU/L，

FT4在正常范圍內。將122例孕婦隨機分為觀察組60例和對照組62例。所有納入者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有入組孕婦均采集完整詳實病史記錄，包括年齡、孕產次、流產史、既往史、家族史、甲狀腺相關手術史、Ⅰ型糖尿病史等。測量血壓、葡萄糖耐量試驗（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）、產科超聲及甲狀腺檢查。記錄追蹤兩組孕婦發生剖宮產、產后出血、糖耐量異常、貧血、胎盤早剝、妊娠期高血壓、流產等并發癥或不良事件的發生率，以及新生兒發生胎兒窘迫、早產、低體重、等新生兒不良結局發生率，新生兒Apgar評分。觀察組增加以下干預措施，甲減治療團隊制定診療方案：每四周檢測甲狀腺功能，甲狀腺功能檢查報告解讀，藥物治療方案（是否使用藥物、藥物劑量、藥物不良反應應答），孕婦心理疏導；護理團隊協助制定健康教育指導方案（孕期健康指導、心理干預、亞臨床甲減科普、圍產期保健、體重管理，新生兒不良事件科普及應對）。隨訪團隊制定隨訪周期及頻率，確定納入者長期有效聯系方式，第二胎孕期隨訪方案制定。

1.3 統計學處理 使用SPSS 19.0統計軟件對有關數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 122例孕婦均為單胎妊娠，兩組的年齡、孕產次、孕周、孕前身體質量指數（BMI）、血壓、甲狀腺功能比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組妊娠結局比較 對照組糖耐量異常、流產的發生率均高于觀察組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組的剖宮產、產后出血、妊娠期高血壓、貧血、胎盤早剝、前置胎盤的發生率比較，差均異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組新生兒情況比較 對照組的早產、新生兒低體重發生率均高于觀察組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組的死胎、宮內窘迫、巨產兒發生率及Apgar評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

妊娠期婦女的各項激素水平會發生變化以適應胎兒生長，妊娠期孕婦甲狀腺激素水平呈波動性變化，隨孕期進展，血清FT3、FT4水平逐漸降低，而TSH水平逐漸升高。導致SCH診斷困難。妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退（Subclinical Hypothyroidism，SCH）定義為妊娠期婦女血清促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平高于妊娠期特異的參考值上限[3]，而游離甲狀腺素（Free Thyroxine，FT4）水平在妊娠期特異的參考值范圍內。文獻[3]研究顯示，關于妊娠期SCH與妊娠不良事件發生率之間的關系，學者間對此看法各異，甚至Korevaar等[4]否認兩者間直接相關性。妊娠期甲狀腺相關激素變化和以下因素有關[5]：（1）胎盤滋養細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）：hCG是導致孕期甲狀腺激素變化的重要因素。妊娠后hCG水平逐漸升高，至妊娠3個月達高峰。hCG的α亞單位的氨基酸序列和TSH的α亞單位的氨基酸序列一致，使hCG具有“TSH樣”活性，負反饋抑制TSH的分泌，使TSH濃度下降。（2）血液循環中雌激素介導的甲狀腺結合球蛋白（Thyroxine-Binding Globulin，TBG）的濃度增加：妊娠期間雌激素水平逐漸上升，使肝臟對TBG的合成增加、滅活減少。TBG與甲狀腺素結合，使血清總甲狀腺素（serum total Thyroxine，TT4）、三碘甲狀腺原氨酸（Three Triiodothyronine，TT3）濃度增加。（3）母體基礎代謝率的變化：妊娠中晚期，母體基礎代謝率增加，甲狀腺激素消耗增加，腎小球濾過率增加，尿碘排出增加，同時胎兒生長對碘的需求增加等因素，可導致甲狀腺激素相對不足，下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋使血清中TSH增加。另外，妊娠期母體對胎兒免疫耐受增強，反應性甲狀腺自身抗體滴度下降，至妊娠20～30周時，降低幅度為妊娠初期的一半左右，而導致下游甲狀腺激素水平升高，TSH水平下降[6-7]。

2012年我國《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》關于SCH的診斷標準為：血清TSH>妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內（2.5th～97.5th）[1]。該指南建議，診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或本地區需要建立妊娠期（T1、T2、T3期）特異的血清甲狀腺功能指標參考值（A級推薦），或者參考該指南推薦的妊娠期參考值。2011年10月美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）頒布了《妊娠期和產后甲狀腺疾病診斷處理指南》，也建議制定妊娠期特異的TSH參考值（B級推薦），如不能獲得可采用以下標準：妊娠早期（T1期）TSH 0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期（T2期）TSH 0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期（T3期）TSH 0.3～3.0 mIU/L。同時歐洲甲狀腺協會（European Thyroid Association）推薦采取美國ATA的診斷標準[8]。

兩個權威指南均推薦建立妊娠期特異甲狀腺功能參考范圍，但由于TSH檢測試劑及方法不同可影響TSH參考值范圍。另外，ATA指南推薦的測量FT4水平的方法花費高、實驗技術要求高，較少在國內推廣。故該指南也推薦可使用當地實驗室檢測方法，但要注意甄別檢測方法及當地飲食碘狀態不同等局限性（B級推薦）。

妊娠期亞臨床甲減主要表現形式為為甲狀腺激素的合成、分泌發生障礙，生物效應無法得到正常發揮[8-9]。由于妊娠期甲狀素激素水平的變化，所以必須建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考范圍診斷SCH等妊娠期甲狀腺疾病。但妊娠期甲狀腺功能參考值因種族、地區碘攝入量、研究測量方法不同而異，文獻[10]研究表明，國內SCH的患病率約為2%～5%。例如，孫笑等[11]篩查北京地區548例孕婦行甲狀腺功能檢測，按妊娠時期分類，取妊娠特異性FT4水平的95%可信區間作為納入人群的正常參考值，結果發現111例為高TSH血癥，占篩查人數的20.26%。Shields等[12]的研究結果類似，他們納入523名單胎妊娠孕婦，檢測其TSH、FT4、FT3以及TPOAb抗體水平，結果發現亞臨床甲減孕婦（TSH>

3 mIU/L）有65例（12.4%），其中49例（75.4%）孕婦產后甲狀腺功能恢復正常，16例（24.6%）孕婦產后TSH持續升高（TSH>4.5 mIU/L），44例（8.4%）孕婦存在妊娠期母體低甲狀腺素血癥（isolated maternal hypothyroxinemia）（FT4<10th centile and TSH 0.3 mIU/L），其中只有2例（4.5%）孕期后TSH水平持續大于4.5 mIU/L。伊朗的Yassaee等[13]篩查了伊朗Tehran地區3158名妊娠中期孕婦的TSH，發現SCH的發病率約為4.15%。準確評估妊娠期SCH的患病率有賴于采用妊娠期特異的甲狀腺功能指標的正常參考范圍。

自1999年Haddow在《新英格蘭雜志》發表《Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child》的論著后，妊娠期甲狀腺功能異常與新生兒神經發育就成為了內分泌學、婦產科學的一個研究熱點。另外，臨床醫生普遍觀察到流產、胎盤早剝、妊娠期高血壓疾病、貧血、產后出血、早產、剖宮產、低體重兒和死胎等妊娠并發癥在妊娠期SCH婦女中發生率較高，盡管此次結果并未得到多中心大數據研究支持，但近期文獻[5，14]研究顯示，若不及時加以干預，妊娠期亞臨床甲減極大程度威脅了母嬰安全。王炎等[15]進行的病例對照研究，分析60例孕婦的TSH、FT4和妊娠不良事件之間的關系，發現亞臨床甲減組孕婦妊娠期高血壓疾病（11.7%）、貧血（15.0%）、早產（11.7%）及胎盤早剝（6.7%）發生率均高于健康對照組（P<0.05）；觀察組胎兒窘迫（8.3%）、低體重胎兒（8.3%）發生率亦高于健康對照組（P<0.05）。蔣芳等[16]分析121例臨床甲減、亞臨床甲減患者與2 355例健康孕婦對照，結果發現亞臨床甲減組妊娠期高血壓疾病（子癇前期+妊娠期高血壓）的發病率（7.7%）高于對照組的2.3%（P<0.05），兩組的新生兒結局（新生兒孕周及出生低體重）及其他妊娠并發癥（妊娠期糖尿病、羊水過少、胎膜早破、新生兒窒息、早產等并發癥）發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。提示妊娠期SCH與部分妊娠并發癥及新生兒不良事件發生率升高相關，與文獻[17-18]研究結果相一致。

本研究在積極采取科學管理措施的前提下，對照組的糖耐量異常、流產、早產、新生兒低體重等并發癥的發生率均高于觀察組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組的剖宮產、巨產兒、死胎、宮內窘迫、產后出血、貧血、胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期高血壓發生率及Apgar評分等比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。表明科學管理通過從心理、護理、臨床各個方面聯合作用于孕婦，緩解SCH孕婦心理壓力，同時對于甲狀腺激素水平的波動予以積極對癥處理，保證孕期TSH水平較為平穩對亞臨床甲減孕婦具有一定積極作用意義[19]。

綜上所述，通過積極有效的科學管理和治療可以使亞臨床甲減孕婦妊娠并發癥發生率降低。因此，應對備孕婦女及高危人群進行甲狀腺功能篩查，對已診斷SCH的妊娠期婦女采取積極有效的聯合科學管理措施，必要時予以補充治療，從而對減少妊娠期并發癥及新生兒不良事件的發生。

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（收稿日期：2016-12-06） （本文編輯：張爽）