小劑量甘露醇聯合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發腦水腫的效果和安全性分析

張艷影+石振東

[摘要]目的 評價小劑量甘露醇聯合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發腦水腫的效果和安全性。方法 選取2010年1月～2015年12月我院收治的106例老年急性大面積腦梗死并發腦水腫患者，采用隨機數字表法分為研究組（54例）和對照組（52例）。研究組給予小劑量甘露醇，每日2次給藥并聯合布美他尼，對照組給予小劑量甘露醇，每日3次給藥，兩組同時給予抗血小板聚集、腦保護、調脂、穩定動脈粥樣硬化斑塊等神經內科常規治療，觀察兩組的臨床療效及不良反應。結果 研究組和對照組的總有效率分別為87.0%和88.4%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。研究組的不良反應總發生率為18.5%，顯著低于對照組的30.8%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 小劑量甘露醇聯合布美他尼是治療老年急性大面積腦梗死并發腦水腫較為合理的方法，并且安全性好。

[關鍵詞]腦水腫；老年；聯合用藥；療效；不良反應

[中圖分類號] R742.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0083-03

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and safety of small amount of Mannitol combined with Bumetanide in the treatment of elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema.Methods 106 elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema in our hospital fron January 2010 to December 2015 were selected and divided into the study group （54 cases） and the control group （52 cases） by random number table method.The study group was treated with low dose Mannitol 2 times daily dosing and combined Bumetanide，the control group was treated with low-dose Mannitol daily for 3 times.Antiplatelet aggregation，brain protection，lipid-lowering，stable atherosclerotic plaques and other neurological routine treatment were given in the two groups.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were observed.Results The total effective rate of the study group and the control group were 87.0% and 88.4%，respectively.There was no significant difference between the two groups （P>0.05）.The total incidence rate of adverse reactions in the study group was 18.5%，which was lower than that of the control group （30.8%），with significant difference （P<0.05）.Conclusion Small amount of Mannitol combined with Bumetanide treatment in elderly patients with acute massive cerebral infarction with cerebral edema is more reasonable，and good safety.

[Key words]Brain edema；Old age；Combined medication；Efficacy；Adverse reaction

急性大面積腦梗死病情惡化或死亡的主要原因是腦梗死后腦水腫導致的腦疝[1]。隨著對腦梗死后腦水腫發生機制的深入研究，已經確定其早期為細胞毒性水腫，后期為血管源性水腫[2]，這為其合理治療提供了依據。甘露醇是臨床上降顱壓、防治腦水腫的經典藥物，但大劑量給藥經常誘發或加重心、腎功能不全及水電解質紊亂，尤其是老年患者。近年來我院采用小劑量甘露醇聯合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發腦水腫，取得了滿意效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

前瞻性連續選擇2010年1月～2015年12月于我院神經內科住院的符合急性大面積腦梗死診斷標準[1]的106例老年患者作為研究對象，發病6～12 h內入院，均經頭顱CT或MRI檢查證實為頸內動脈主干或大腦中動脈主干供血區大面積腦梗死伴有腦水腫及占位效應。其中左側頸內動脈閉塞15例，右側頸內動脈閉塞11例，左側大腦中動脈閉塞52例，右側大腦中動脈閉塞28例。排除合并明顯心功能不全、水電解質紊亂、嚴重低血壓及肝腎功能不全患者。將入選患者按照隨機數字表法分為研究組（54例）和對照組（52例）。研究組中，男性30例，女性24例；年齡為65～80歲，平均（68.5±5.6）歲。對照組中，男性27例，女性25例；年齡66～79歲，平均（67.9±5.8）歲。所有患者均有不同程度的偏癱、失語癥狀，部分患者有嗜睡、甚至昏迷表現，治療前心、腎功能及血清離子檢驗正常。兩組的年齡、性別、發病時間、神經功能缺損程度積分（NIHSS評分）、合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準，全部患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

對照組給予20%甘露醇注射液（浙江濟民制藥股份有限公司，規格：100 ml）100 ml，每8小時1次，快速靜脈滴注。研究組給予20%甘露醇注射液100 ml，每12小時1次，快速靜脈滴注，同時聯合布美他尼注射液（遼寧玉皇藥業有限公司，國藥準字 H20083499，規格2 ml∶0.5 mg）2 mg，1次/d，靜脈注射。兩組抗腦水腫治療均為7～10 d，其他神經內科常規治療（吸氧，靜滴活血化瘀中藥、腦保護劑，口服阿司匹林、阿托伐他汀，血壓及血糖管理等）一致。

1.3觀察指標

①療效判定：發病4周后根據中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議制訂的評分標準[3]進行療效判定。顯效：NIHSS評分改善>75%；好轉：NIHSS評分改善25%～75%；無效：NIHSS評分改善<25%或無改善，甚至加重或死亡。總有效=顯效+好轉。②血清電解質及心、腎功能檢驗：抗腦水腫治療前、治療結束時分別檢驗血清電解質及心、腎功能。血清鉀、鈉、氯、二氧化碳結合力、尿素氮、肌酐檢測使用邁瑞CS-1600CS-6400全自動生化分析儀，血漿氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-Pro BNP）采用快速免疫熒光法進行定量檢測，儀器為美國Triage診斷儀，尿常規檢測使用濟南格利特科技有限公司生產的GRT-2002型尿液分析儀，以上檢測過程均嚴格按試劑盒的操作說明進行。

1.4統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效的比較

兩組的總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應發生率的比較

研究組的不良反應發生率為18.5%，顯著低于對照組的30.8%，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

3討論

大面積腦梗死通常由頸內動脈主干或大腦中動脈主干急性閉塞所致[1]，表現為病灶對側完全性癱瘓、偏身感覺障礙及向病灶對側凝視麻痹，病情呈進行性加重。由于病變腦組織缺血、缺氧嚴重，大量神經細胞發生壞死和凋亡，病程早期往往即出現明顯的腦水腫和顱內壓增高征象，甚至引起腦疝，導致患者死亡[2]。大面積腦梗死發病后3～5 d為腦水腫高峰期[1]，因此，早期有效脫水、降低顱內壓、維持足夠腦灌注及預防腦疝發生是急性大面積腦梗死治療的關鍵。目前臨床應用的脫水劑種類較多，其中最常用且療效確切的是20%甘露醇[4]，其具有較強的自由基清除作用，能夠抑制神經細胞膜氧化，延緩生物膜破壞，減輕遲發性腦損傷[5]。其他種類的脫水劑還有甘油果糖、呋塞米、七葉皂苷鈉和白蛋白等[6]，但存在電解質紊亂或療效不佳等不足之處。

甘露醇為單糖，是一種強效的高滲性脫水劑，其滲透壓為正常血漿的3.6倍，可迅速提高血漿滲透壓，在腦組織和血管間形成滲透壓梯度，使腦組織內多余水分轉移至血管內，并通過利尿作用排出體外，從而減輕腦水腫、降低顱內壓[7-8]。每1 克甘露醇可產生滲透濃度5.5 mmol/L，靜脈注射8 g甘露醇可使160 ml細胞內水分轉移至細胞外，尿鈉排泄4 g，可見其脫水、降顱壓作用確切、可靠[8-9]，但若使用不當，尤其是大劑量反復使用時常可引起高血漿滲透壓而導致腎功能損害、水電解質紊亂，老年患者還可能出現心力衰竭[10]，嚴重影響預后。當血漿滲透壓超過330 mmol/L時就可因高滲血癥而損害神經組織和腎功能，而超過375 mmol/L時細胞代謝中斷，引起酸中毒而導致死亡[11]。

有關20%甘露醇在老年急性大面積腦梗死治療中的用量問題，既往存在爭議，但隨著有關循證醫學證據的不斷涌現，已證實大劑量和小劑量20%甘露醇對急性大面積腦梗死的治療效果無明顯差異[6]，但大劑量與小劑量使用導致急性左心衰竭、腎功能不全的比例為3.5∶1.0[10]，而且電解質紊亂、發熱、排尿困難、血栓性靜脈炎等其他不良反應也較常見[7]。國內學者通過MRI研究顯示，隨著甘露醇應用次數增多，其脫水作用反而降低[8]。可能的原因是：多次應用甘露醇后，其通過受損的血-腦脊液屏障進入腦組織并蓄積，使血-腦脊液屏障兩側滲透壓梯度變小，甚至逆向滲透壓梯度，減弱了其脫水作用，甚至加重腦水腫[8]，因此，目前多數學者推薦應用小劑量20%甘露醇（每次100～125 ml，每6～8小時1次）短療程治療老年急性大面積腦梗死，以降低各種不良反應的發生。

布美他尼是一種新型袢利尿劑，為呋塞米的衍生物，生物利用度較高，主要作用為抑制腎小管髓袢升支厚壁對鈉、氯的主動重吸收，對近端腎小管重吸收鈉也有抑制作用；與呋塞米相比，其半衰期長，作用緩而久，利尿作用為呋塞米的20～60倍；其對遠端腎小管無作用，故排鉀作用小于呋塞米[12-13]。布美他尼能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量增高[14]，從而具有擴張腎血管作用，能夠降低腎血管阻力，增加腎血流量及腎小球濾過率[12-14]，有助于改善腎功能；還能擴張肺部容量靜脈，降低肺毛細血管通透性，再加上其利尿作用，使回心血量減少，左心室舒張末期壓力降低，有助于急性左心衰竭的治療[13]。布美他尼臨床上常用于治療各種頑固性水腫、急性肺水腫和急慢性腎功能衰竭等疾病，由于其能穿透血-腦脊液屏障，對中樞神經系統的電中性共同轉運體及水通道蛋白-4具有特異性的抑制作用[2]，從而拮抗腦水腫的形成[15]，因此，可以用于各種原因導致的腦水腫。

布美他尼的上述藥理作用，可以抵消甘露醇的相應不良反應。有鑒于此，本研究將兩者聯用治療老年急性大面積腦梗死，結果顯示，每日2次小劑量的甘露醇聯合常規劑量的布美他尼治療腦水腫，與小劑量甘露醇每日3次給藥臨床療效相近（P>0.05），但不良反應明顯減少，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，小劑量甘露醇聯合布美他尼治療老年急性大面積腦梗死并發腦水腫有良好的協同、增效作用，同時不良反應減少，可為進一步臨床應用提供參考。

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（收稿日期：2016-12-29 本文編輯：祁海文）