用于治療胃癌的靶向藥物進展

易夢娟，趙銀鷹，陶 琳，張曉麗，趙 巖，許 軍*

(1.江西中醫藥大學 藥物化學教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技藥業有限公司，江西 南昌 330096)

用于治療胃癌的靶向藥物進展

易夢娟1，趙銀鷹2，陶 琳2，張曉麗2，趙 巖2，許 軍1*

(1.江西中醫藥大學 藥物化學教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技藥業有限公司，江西 南昌 330096)

胃癌是全球發病率第五位的惡性腫瘤，致死率僅次于肺癌、肝癌居第三位。化療是目前進展期胃癌的主要治療手段，但其聯合化療方案并沒有從根本上提高化療有效率。通過對胃癌發生、發展、復發和轉移過程中分子生物機制的研究，分子靶點藥物治療應運而生，分子靶向治療很大程度上提高了胃癌治療的有效率。本文主要綜述了胃癌靶點及其相關靶向藥物。

胃癌；分子靶向治療；靶向藥物

胃癌是世界第四大常見類型的癌癥(934 000例新病例，占所有新發癌癥病例的8.6%)，是全球第二大癌癥死亡原因(每年死亡人數達70萬)[1]。而包括中國在內的亞洲地區發病率最高。根據世界衛生組織(WHO)2012年數據統計,世界上每年有一百萬新發的胃癌病例，超過40%的病例就發生在中國[2]。目前由于篩查手段的限制，我國大部分胃癌患者初次診斷就已經處于進展期。因此，胃癌的研究與治療顯得尤為重要。

1 胃癌相關的靶點

目前化療是晚期/轉移胃癌患者的主要治療手段 ,但是患者的中位生存時間仍較短(8～11個月)，因此，尋找更有效的聯合化療方案是胃癌的重要研究方向。盡管胃癌的發病機制尚不完全清楚，但是通過對胃癌發生、發展、復發和轉移過程中分子生物機制的研究，胃癌相關的分子靶點就產生了。目前主要研究靶點有HER2、VEGF、EGFR和C-MET等。而酪氨酸激酶均與這些靶點有關。

酪氨酸激酶是可以將磷酸基團從ATP轉移到細胞中的蛋白質的酶。它在許多細胞中有著“開”或“關”開關的作用,是蛋白激酶的亞類。酪氨酸激酶催化蛋白質中酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸殘基的磷酸化反過來導致它們所包含的蛋白質的功能的改變。酪氨酸殘基的磷酸化控制蛋白質的廣泛性質，例如酶活性，亞細胞定位和分子之間的相互作用。此外，酪氨酸激酶在許多信號轉導級聯中起作用，其中細胞外信號通過細胞膜傳遞到細胞質，并且通常到細胞核，其中基因表達可以被修飾。最后，突變可以導致一些酪氨酸激酶變成組成型激活型，這是有助于癌癥的引發或進展的不停止功能狀態。

1.1 HER2靶點

HER2屬于酪氨酸激酶受體，具有酪氨酸激酶活性但缺乏特異性配體，是一種原癌基因通過17號染色體ERBB2編碼[3]。HER2在許多組織中，包括乳腺癌、胃腸道、腎臟和心臟中表達。它通過與腫瘤細胞增殖，凋亡，粘附，遷移而導致腫瘤發生的關鍵驅動因素。研究表明，晚期胃癌經常發現HER2陽性則指示HER2可能與腫瘤進展，不良預后有關。

1.2 VEGF靶點

血管內皮生長因子A(VEGF)的調節是在生理和病理條件下的多種組織新生血管形成的關鍵。VEGF具有多個同種型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D,、VEGF- E和PIGF，VEGFR屬于酪氨酸激酶受體，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[4]。VEGF在多種腫瘤中高表達，通過與其受體結合，促進上皮細胞的存活、分化、遷移和增加血管通透性。

1.3 EGFR靶點

EGFR(HER1)屬于酪氨酸激酶受體，同時具有配體結合能力和酪氨酸激酶活性。EGFR被激活后，通過將信號傳遞到細胞核內，促進腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移以及腫瘤新生血管形成。EGFR在胃癌組織中高表達，而在非癌的胃黏膜組織中幾乎檢測不到，因此，針對EGFR的靶向治療可以阻斷下游信號傳導通路的活化,抑制腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移而達到治療胃癌得目的。

1.4 C-MET靶點

C-MET是一種受體酪氨酸激酶，與它的配體肝細胞生長因子(HGF)結合后，激活一個寬范圍的不同的細胞信號傳導途徑，包括那些涉及細胞增殖，遷移和侵襲的信號通路。盡管C-MET在正常生理條件下是控制組織穩態很重要的部分，但已報道在許多實體瘤中通過基因擴增C-MET的過表達[5]，異常的C-MET信號傳導促進腫瘤生長，維持，存活。

1.5 mTOR靶點

mTOR是一種蘇/絲氨酸蛋白激酶，通過它的下游蛋白激酶PI3K/Akt的關鍵信號傳導途徑，可以調節細胞生長、增殖、代謝和血管生成[6]。mTOR的行為直接導致mTORC1的兩個主要下游目標：激活核糖體蛋白S6激酶1(S6K1)和抑制翻譯抑制因子4E結合蛋白1(4EBP1)的磷酸化。S6K1上幾個部位S6蛋白質的40s核糖體亞基磷酸化，包括絲氨酸235/236和絲氨酸244/240，從而加速蛋白質的合成。而這種過度激活與多種腫瘤密切相關，它能夠加速細胞周期，減少細胞凋亡、并促進腫瘤細胞的遷移。

2 胃癌靶向藥物

2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治療進入分子靶向時代，ToGA試驗是一個在胃癌的靶向治療中具有里程碑式意義的III期臨床試驗， 首次將患者延長至1年以上，大大提高了進展期胃癌患者生活質量[7]。目前已經完成胃癌靶向藥物Ⅲ期臨床研究的藥物有曲妥珠單抗、雷莫盧單抗、阿帕替尼。

2.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗(trastuzumab)為首個被推薦應用于胃癌臨床的靶向治療藥物。它是一種完全人源化的單克隆抗體[8]，通過結合HER2受體的胞外域，使受體裂解而產生堵塞，抑制二聚化，同時誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)而發揮作用，還可增加受體的內吞作用并通過抗血管生成而產生影響。ToGA試驗第一次證實靶向藥物曲妥珠單抗聯合化療可改善HER2陽性晚期胃癌患者的生存，并使患者的中位總生存期(OS)超過1年；同時使客觀有效率ORR從34.5%提高至47.3%，但大多數對曲妥珠單抗敏感的患者在開始用藥后一年內產生耐藥，并且還增加了患者的3～4級腹瀉的不良反應。

2.2 雷莫盧單抗

雷莫盧單抗(Ramucirumab)于2014年4月在美國獲準用于治療進展期胃癌和胃食管交接處腺癌患者，是第 2 個在胃癌治療中占據一席之地的靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化的IgG1單克隆抗體，針對血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)的胞外結構域，從而阻斷VEGFR-2及其配體間的相互作用，抑制新生血管生成，進而阻斷腫瘤細胞血液供應，導致腫瘤細胞凋亡。雷莫盧單抗用于二線治療時可改善患者的無進展生存期(PFS)和中位總生存期(OS)，使用過程中最常見的不良反應為高血壓(8%)，但均可耐受，且不會因其發生而導致治療中斷。

2.3 阿帕替尼

阿帕替尼(Apatinib)是由我國自主研發的全球首個治療晚期胃癌的小分子口服靶向藥物，可選擇性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶，也輕度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶[9]。阿帕替尼的分子式是C25H27N5O4S，化學式是N-[4-(1-氰基環戊基)苯基]-2-(4-吡啶基甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺。阿帕替尼通過與VEGFR-2受體內酪氨酸激酶結合，抑制VEGFR-2磷酸化，阻斷VEGF結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成[10]，達到抗腫瘤的作用。一系列臨床研究表明阿帕替尼具有一定的客觀有效性，且能顯著延長總生存期(OS)，多數不良反應可通過停藥和下調劑量得以控制。目前用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。

2.4 西妥昔單抗

西妥昔單抗(cetuximab)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，作用于表皮生長因子受體(EGFR)，從而達到抑制腫瘤細胞生長，誘導細胞凋亡的目的。2012年，Florian Lordick博士報道的一項開放、隨機對照的Ⅲ期試驗(EXPAND試驗)結果表明西妥昔單抗不能明顯改善胃癌患者的PFS和OS。而國內對于西妥昔單抗治療晚期胃癌的小樣本臨床研究中發現，有較好的療效與安全性，但仍需要擴大樣本進一步研究。目前通過靜脈注射用于治療轉移性結腸直腸癌和頭頸部癌癥。

2.5 Rilotumumab

Rilotumumab是一種完全人源化的單克隆抗體，通過結合HGF抑制MET介導的信號傳導途徑從而抑制腫瘤增殖、侵襲，但rilotumumab在Ⅲ期臨床研究由于其聯合組的死亡病例數增加已被叫停。

2.6 依維莫司

依維莫司(everolimus)(RAD001)是抑制mTOR的一種新型的大環內酯衍生物。依維莫司分子式是C53H83NO14，化學式是40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素。它是一種口服制劑，是雷帕霉素的半合成衍生物，通過P13K/Akt/mTOR 途徑來發揮功效，依維莫司抑制mTOR使S6K1和4EBP1磷酸化的能力，在腫瘤細胞中從而誘導G0/G1期和抑制細胞周期的傳播[6]。雖然在第II期臨床試驗中發現依維莫司對患者的疾病控制率有強勁效能，但是最新的第三階段GRANITE-1研究結果有點讓人失望，依維莫司單藥治療并沒有顯著改善既往接受過一線或二線系統化療的胃癌患者的OS。此外，依維莫司目前在臨床上主要用來預防腎移植和心臟移植手術后的排斥反應。

2.7 其他胃癌靶向藥物

Dacomitinib/PF-00299804是人表皮生長因子受體(HER)激酶抑制劑，通過共價結合至受體酪氨酸激酶結構域，并阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，從而抑制下游信號傳導，導致腫瘤生長抑制及凋亡。Dacomitinib作為肺癌藥在兩項3期臨床研究中失敗，研究結果表明，它未能顯著改善疾病無進展生存期(PFS)，也未能顯著延長總生存期(OS)。而在臨床前研究中，dacomitinib在HER-2擴增的胃癌細胞系中具有高度的活性，因此，dacomitinib單藥治療患者HER-2陽性胃癌患者化療失敗后II期臨床試驗正在進行中。

吡咯替尼(pyrotinib)是我國自主研發的一個全新的小分子酪氨酸激酶EGFR及HER2不可逆的抑制劑，臨床前體內研究發現吡咯替尼對HER2陽性乳腺癌腫瘤有明顯抑制。吡咯替尼作為小分子的雙靶點(EGFR及HER2)不可逆抑制劑，與HER2大分子曲妥珠單抗相比，作用部位不同，增加了EGFR靶點，這使得在既往使用過曲妥珠單抗的受試者中，吡咯替尼很可能仍然有效，且長期治療可能不會因心臟毒性而必須停藥。吡咯替尼于2012年批準臨床，目前HER2表達陽性轉移性乳腺癌Ⅲ期臨床試驗正在進行中，同時HER-2陽性胃癌I期臨床試驗也在進行中。

克唑替尼(crizotinib)是ALK 和 MET 的酪氨酸激酶抑制劑，是一種小分子靶向 ALK 突變的治療藥物，可以通過ALK 激酶與 ATP 的結合及結合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。克唑替尼目前已通過FDA批準用于治療局部晚期或轉移的 ALK 陽性非小細胞肺癌。而對于其跨腫瘤的多中心II期臨床試驗正在進行中(如MET擴增的胃癌)。

3 討論

對于晚期胃癌患者化療療效仍不理想，聯合分子靶向藥物治療是未來的發展趨勢。近年來根據對胃癌靶點的研究，各種胃癌靶向藥物相繼問世，有關胃癌分子靶向治療的臨床試驗數逐年增多，但分子靶向藥物治療胃癌患者的研究大多未獲得成功，多數靶向藥物在進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中，并未獲得較好的療效。目前只有曲妥珠單抗、雷莫盧單抗和阿帕替尼完成胃癌靶向藥物Ⅲ期臨床研究而獲準治療胃癌患者，原因可能是由于胃癌的發生發展與多種信號通路有關，因此對于胃癌的發病機制及發生發展需要進一步研究。當然，尋找聯合靶向藥物最佳治療方案、有效的生物靶點、多靶點分子靶向藥物都將是今后胃癌靶向治療的重點。我們期望在今后的胃癌靶向藥物研究中，研發更多的靶向藥物以及在臨床研究上的突破，從而進一步提高胃癌患者的總生存期和生活質量。

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(本文文獻格式：易夢娟，趙銀鷹，陶 琳，等.用于治療胃癌的靶向藥物進展[J].山東化工,2017,46(15):62-63,65.)

Advances in Targeting Drugs for Accurate Therapy of Gastric Cancer

YiMengjuan1,ZhaoYinying2,TaoLin2,ZhangXiaoli2,ZhaoYan2,XuJun1*

(1.Department of Medicinal Chemistry,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.Nanchang Helioeast Technology Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanchang 330096,China)

Gastric cancer is the fifth global incidence of malignant tumors,lethal rate ranks third,which is just after lung cancer and liver cancer.Chemotherapy is currently the main treatment of advanced gastric cancer,but the combined chemotherapy couldn't improve treatment efficiency fundamentally. Molecular target drug therapy is born at the right time through studying the molecular biological mechanism in the occurrence,development,recurrence and metastasis of gastric cancer. In this paper,the gastric cancer target and related drugs was summarized.

gastric cancer;molecular targeted therapy;targeted drugs

2017-06-15

易夢娟，碩士研究生在讀，研究方向：藥物化學。

R979.1

A

1008-021X(2017)15-0062-02