不同方案新輔助化療局部晚期宮頸癌臨床分析

劉思妤　趙旻

【摘 要】 目的：比較不同新輔助化療方案在治療局部晚期宮頸癌中的臨床療效和毒副反應，探討更理想的治療方案。方法：將217例Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌確診患者隨機分為兩組，觀察組（111例）按順鉑（PDD）聯合氟脲嘧啶（5-FU）、多烯紫杉醇（DOC）同步化療，對照組（106例）常規化療，觀察比較兩組臨床療效、毒副反應和預后。結果：觀察組完全緩解率和總有效率分別為38.6%和87.4%，高于對照組的21.3%和73.2%；不良反應和淋巴結轉移發生率分別為3.6%和7.5%低于對照組的11.3%和12.2%；差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：PFD方案同步新輔助化療有利于提高治療局部晚期宮頸癌的臨床療效，降低化療毒副反應，增強預后效果。

【關鍵詞】 宮頸癌 局部晚期 新輔助化療 臨床分析 療效

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率高且呈逐年遞增趨勢，局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）由于易復發、淋巴結轉移率和死亡率高，其治療難度極大[1]。新輔助化療（neo adjuvant chemo therapy，NACT）可以通過減少腫瘤乏氧細胞縮小腫瘤體積，在消除惡性腫瘤病變轉移和防止復發方面有一定優勢[2]。然而，NACT對于LACC是否也有療效一直存在諸多爭議。對于LACC選擇什么樣的NACT用藥方案療效更好、毒副作用更小值得廣大學者和一線臨床醫師不斷探索[3]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2012年1月～2014年12月湖北民族學院附屬民大醫院共收治Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌患者217例，所有入選者均行宮頸活檢并經病理組織學診斷符合《婦產科病理學》的宮頸癌診斷標準[4]，均為初治病人，以往無放化療史，一般情況良好，無嚴重合并癥，無明顯心、肝、腎功能及血液學檢查的異常，無明顯化療禁忌，經各項輔助化驗及影像學檢查均未發現遠處轉移灶，年齡32～67歲，平均（47.4±11.5）歲。參照國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2009年修訂的宮頸癌分期標準，包括Ⅰb2期23例、Ⅱa期86例、Ⅱb期108例。按施行的化療方案不同隨機分為兩組：觀察組111例，對照組106例，兩組患者年齡、臨床分期、病理類型及化療前腫瘤直徑均無統計學差異（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

.2 治療方法

1.2.1 觀察組：采用PFD聯合化療方案，即順鉑（PDD） 20mg/m2/d+氟脲嘧啶（5-FU） 200mg/m2/d+多烯紫杉醇（DOC） 75mg/m2/d同步化療。

1.2.2 對照組：依據NCCN指南所推薦的DO新輔助化療方案[5]，即DOC 75mg/m2/d+奧沙利鉑（Oxaliplatin）130 mg/m2/d同步化療。

以上兩組均為靜脈滴注給藥，常規水化。每10天化療一次，以3次化療為一個療程，化療2個療程后B超結合婦科檢查綜合判斷腫瘤變化情況。化療結束14d后行廣泛性全子宮切除術及盆腔淋巴結清掃術治療，年輕患者保留一側卵巢并移位，同時行陰道延長術，術后，兩組再按原方案各行一個療程的化療。

1.3 觀察指標：（1） 臨床療效：統計并比較兩組患者的總有效率、完全緩解率、術3個月近期生存率和術后12個月的遠期生存率；（2） 手術情況：分別統計比較兩組手術時間、術中出血量、膀胱功能恢復時間及術后胃腸道功能恢復時間；（3） 術后病理狀況：觀察并統計兩組患者的陰道切緣陽性率、淋巴結轉移率、脈管浸潤率、深肌層浸潤率及宮旁浸潤率；（4） 按照WHO關于抗腫瘤藥物的毒性反應分度標準，將化療不良反應分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，比較兩組患者的化療毒副反應。

1.4 療效評價 輔助化療前及化療后2周左右分別行CT或MRI檢查，以腫瘤最大橫徑與縱徑的乘積分4類判定臨床療效：（1）完全緩解（complete remis-sion，CR）為病灶完全消退；（2）部分緩解（partial remission，PR）腫塊縮小50%以上；（3）無變化（no change，NC）指腫塊縮小不到50%或增大不到25%；（4）疾病進展（progressio ndisease，PD）指腫瘤體積增大到25%以上或出現新的病灶，總有效包含CR和PR。

1.5 統計學方法 所有數據用SPSS20.0統計軟件包處理，；計量資料數據以均數±標準差（x±S）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料數據以%表示，采用多個獨立樣本資料的卡方檢驗分析，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 化療結束后2周檢查發現，觀察組和對照組患者腫瘤平均直徑分別為（2.16±0.61）cm和（3.24±1.35）cm，分別比化療縮小了（1.32±0.12）cm和（2.56±0.24）cm。兩組有效率存在差異，相應的，兩組患者近遠期生存率也存在差異，詳見表2。

由表2知，觀察組遠期生存率略高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）。而總有效率則明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.2 手術情況 無論是觀察組還是對照組，所進行的化療都是輔助性治療，所有患者都實施了廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，且手術進行順利，術中沒有發生不可控制的大出血。兩組患者在手術時間、術中出血量、膀胱功能恢復時間及術后胃腸道功能恢復時間等四項指標比較見表3。

2.3 術后病理 術后1個月對兩組患者進行了病理組織學檢查，結果顯示，兩組患者的陰道切緣陽性率、淋巴結轉移率、脈管浸潤率、深肌層浸潤率及宮旁浸潤率5項指標均存在顯著差異。

由表4知，化療后觀察組患者的相關病理的陽性率普遍低于對照組，經統計學分析，差異有顯著性（P<0.05）。

2.4 毒副反應及并發癥

217例宮頸癌患者化療后均有一定的毒副反應，普遍都比較輕微，癥狀明顯一點的主要有骨髓抑制、胃腸道反應、腎功能損害、出血性膀胱炎等，經重組人粒細胞集落刺激因子及5-羥色胺受體阻滯劑等藥物對癥治療，所有患者毒副反應癥狀均得到改善，并繼續接受化療。未出現其它并發癥，兩組患者化療毒副反應發生情況比較詳見表5。

3 討論

宮頸癌的治療一直婦科腫瘤領域的一項重大課題，尤其是對局部晚期和巨大癌灶，FI-GO推薦的處理模式有以下三種[6]：化放療同步聯合治療，廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術，先期化療之后再行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術。臨床實踐證實，單純的放化療效果差、復發率高，而單獨的手術必然會增加并發癥，且預后極差[7]。新輔助化療（NACT）指在手術或放療前先行化療，本文提出新輔助化療屬FI-GO推薦模式的第三種，即行廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術前的化療，這對于宮頸局部腫瘤巨大的晚期和局部有轉移的中、晚期患者，新輔助來說，能有效縮小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期，從而使原來無法手術的患者有可能進行廣泛子宮切除術[8]。

長期的臨床實踐經驗使我們認識到，包括NACT在內的各種化療其療效都是短暫的，也存在著毒副作用侵害問題，如一旦處理不好，不但增加患者痛苦，而且可能會造成選擇性耐藥的腫瘤株獲得生長機會，反而延誤手術治療時機[9]。如此一來選擇什么樣的化療方案及化療方法就顯得更加重要了。目前，新輔助化療給藥途徑包括靜脈和動脈兩種，而藥物配伍上尚無統一的最佳方案，對于局部晚期宮頸癌患者，NCCN指南推薦的是多烯紫杉醇（DOC）+奧沙利鉑（Oxaliplatin）的DO方案同步化療[10]。本研究中，我們采用以鉑類為基礎的聯合方案作為其新輔助化療方案，這種“順鉑+氟脲嘧啶+多烯紫杉醇”方案在國內宮頸癌治療中雖未見報道。但這三種都是治療惡性腫瘤的一線常用化療藥物。宮頸癌患者對化療的敏感性是通過p53-Bax調節通路，誘導細胞凋亡而起作用[11]，而順鉑屬細胞周期非特異性藥物，具有細胞毒性，可抑制腫瘤細胞DNA的復制過程，并損傷細胞膜結構，有較強的廣譜抗腫瘤作用[12]，事實上在NACT方案中以順鉑為基礎的聯合方案也用得最多，但順鉑在腎毒性、神經毒性和嚴重惡心、嘔吐等消化道反應方面的毒副作用偏大[13]，故需要采用為細胞周期特異性藥物與細胞周期非特異性藥物相結合的方案聯合化療[14]，氟尿嘧啶為細胞增殖周期特異性藥物，毒性小、療效高。多烯紫杉醇屬周期非特異性藥物，一方面對處于不同生長周期的腫瘤細胞都有殺傷作用，另一方面作為生物增效調節劑，也可增強氟尿嘧啶的抗腫瘤作用[15]。因此，理論上說，順鉑（DDP）+5-氟脲嘧啶（5-FU）+多烯紫杉醇（DOC）的PFD同步化療方案協同作用強[16]，臨床觀察中，觀察組總有效率，尤其是完全緩解率明顯高于對照組（P<0.05），表明在整體臨床療效上，PFD優于DO，PFD同步化療不失為一種治療局部晚期宮頸癌可優先選擇的NACT方案

需要指出的是，新輔助靜脈化療能有效控制其局部發展，明顯縮小瘤體大小，但是其始終代替不了傳統的宮頸癌手術治療和放射治療[17]。本觀察的選樣仍缺少一種典型代表性，因此，還需要長時間、大樣本的研究進一步探討。

總之，采取PFD同步化療方案治療局部晚期宮頸癌，增敏作用強，有利于手術治療，療效更高，更有利于改善預后，不良反應輕，病人耐受性較好，相比DO等其它新輔助化療方案，PFD在治療宮頸癌上更具優勢，更具有非常積極的臨床意義，值得臨床深入研究和推廣應用。

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