口腔速溶膜劑的制備研究

陳京

摘 要： 口腔速溶膜劑（oral fast dissolving films，OFDF）是一種近年來在國外日益廣泛應用的口服固體速釋新劑型，表現出的許多優點引起廣泛的關注，許多制藥公司都將快速溶解技術作為一個研究重點。本文主要介紹口腔速溶膜的特點及優勢、缺點、處方組成、制備方法、包裝、質量評價、開發及應用現狀。由于口腔速溶膜劑獨特的劑型優勢，具有良好的應用前景，它作為一種可以替代口腔崩解片的新劑型，許多大公司對此產生濃厚的興趣，將某些藥物進行劑型轉換來延長專利期是目前研究的熱點。

關鍵詞：口腔速溶膜劑 處方組成 制備方法 包裝 質量評價 開發及應用現狀

中圖分類號：R78 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082（2017）02-0272-02

膜劑（films）是一種將藥物溶解或均勻分散于成膜材料中或包裹于成膜材料隔室內，加工成型的單層、多層（復合層）、夾心層的膜劑，從應用部位可分為口腔膜、眼用膜、鼻腔用膜、宮頸及陰道用膜、植入膜劑和經皮給藥型膜劑（用作皮膚和黏膜創傷、燒傷或炎癥表面的覆蓋）等。

口腔黏膜給藥系統分類口腔黏膜給藥系統一般可分為：（1）舌下黏膜制劑，藥物通過舌下黏膜進入體循環；（2）口腔頰黏膜制劑，藥物通過頰黏膜進入體循環；（3）局部使用制劑，藥物達到黏膜、牙組織、牙周袋起局部治療作用。由于舌下黏膜較口腔頰黏膜通透性好，吸收迅速，故舌下給藥制劑大多為一些迅速起效的制劑，而頰部黏膜更適于緩、控釋藥物的設計[1]。本文主要探討口腔速溶膜劑。

一、口腔速溶膜劑的特點及優勢

無需飲水，使用方便。一般產品被設計成一張郵票的尺寸，在舌頭上可以快速溶解，并隨正常吞咽動作咽下；快速給藥，迅速起效；與鼻腔黏膜途徑相比，口腔黏膜途徑不易造成黏膜損害，其修復功能強；口腔黏膜給藥可以根據組織通透情況進行局部調整，便于緊急清除；藥物在成膜材料中分布均勻，含量準確，穩定性和強度較好。

二、口腔速溶膜劑的缺點

口腔可吸收黏膜的空間有限，一般口腔膜劑體積較小，其載藥量不大（一般30～60mg），只能選擇一些高活性的藥物；需要對主藥進行掩味，藥物的味覺刺激影響該途徑的依從性；不自主的唾液分泌以及吞咽影響口腔黏膜途徑的效能；不是所有的物質都能通過口腔黏膜，其吸收受脂溶性、解離度、分子質量等的影響；在一定條件下需要使用吸收促進劑；在成膜過程中材料加熱或者溶劑蒸發易出現發泡現象，在切割過程中易產生脫落現象，在裁剪過程中易出現破裂現象；膜劑薄、輕、小，易吸潮，因而對包裝的要求較高，既要使用方便，又應能保證藥品的質量，而國內目前的包裝形式使用不便、不美觀。

三、膜劑的處方組成

膜劑一般組成：

主藥 0～70%（W/W） 成膜材料 30%～70%

增塑劑 0～20%

表面活性劑 1%～2%

填充劑 0～20%

著色劑 0～2%（W/W）

脫模劑 適量

1.藥物活性成分

口腔速溶膜是一個大小為5-20cm2含有藥物活性成分的薄片，每片膜劑載藥量可達到15mg。口腔膜劑體積較小，決定了其載藥量不大，一般藥物活性成分占整個制劑的5%～30%。活性成分需要與其他輔料溶解混勻或粉碎后分散均勻，進而制備成膜劑。對于口感較苦的藥物，需先通過添加甜味劑或包合等掩味步驟后，再與其他成分混勻后進行制備。

2.成膜材料

成膜材料可作用于黏膜，并黏附于用藥部位，實現藥物的釋放。理想的成膜材料應具有下列條件：①生理惰性，無毒、無刺激、無不適臭味；②性能穩定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定；③成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠的強度和柔嫩性；④用于口服、腔道、眼用膜劑的成膜材料應具有良好的水溶性，或能逐漸降解；⑤來源豐富、價格便宜。

3.增塑劑

為了增加膜的韌性、降低脆性，某些制劑處方中需添加增塑劑。增塑劑的選擇需根據其與成膜材料的相容性和膜劑的制備方法來考慮。常用的增塑劑有：甘油、山梨醇、丙烯醇、低分子量聚乙二醇、鄰苯二甲酸鹽類衍生物例如二甲基，二乙基鄰苯甲二酸二丁酯，檸檬酸鹽衍生物例如三丁基、三乙基、乙酰基檸檬酸鹽，三乙酸甘油酯和蓖麻油。通常，增塑劑的用量≤20%即可有效防止膜干燥后出現開裂、起皺等現象。

4.著色劑

常用的著色劑是一些色素類物質例如二氧化鈦，FD&C染料，著色劑用量都比較少，一般小于1%。

5.穩定劑和增稠劑

大多數口腔膜劑在制備時都需先將藥物活性成分和輔料配制成溶液或混懸液。為了使藥物活性成分溶解或混懸后保持均勻，需加入穩定劑或增稠劑。常用的穩定劑和增稠劑有西黃蓍膠、果膠、豆角膠、纖維素衍生物等，一般用量≤5%。

四、膜劑的制備方法

目前生產上最常用的膜劑制備方法有溶劑澆鑄法、熱熔擠壓法。

1.溶劑澆鑄法

溶劑澆鑄法（solvent casting）是將成膜材料完全溶于有機溶劑、純水或有機溶劑與水的混合物中，制成均勻的黏稠液體，此處有機溶劑能增強藥物的溶解并縮短干燥時間；在高速攪拌機作用下將包括藥物在內的其他成分溶于少量含水溶劑中，再加至上述黏稠液體中形成勻質黏稠液，漿液以能流動為宜，不能太稀薄，以減少制膜時厚薄不均的現象，并減少干燥時間。形成的漿液涂布在澆鑄模上，通過調整膜的厚度來確定劑量，放入氣流干燥箱干燥，大量生產可用涂膜機（流延機）涂膜。將干燥后的膜劑切割成所需的形狀和大小，進行分裝。市場上常見的規格為2cm×2cm和3cm×2cm。

溶劑澆鑄法是目前生產口腔速溶膜劑最常用的方法，然而也有一些缺點，如干燥步驟是個耗能過程、最后得到的產品中會殘留有機溶劑、原料藥的不穩定性及不良味道都可能影響成品的質量。Gutierrez-Rocca等。研究表明由溶劑澆鑄法生產的膜劑在儲藏期間會變脆，膜劑中殘留的溶劑隨著時間推移會蒸發損失，最終導致膜劑伸長率下降。

2.熱熔擠壓法

熱熔擠壓法（hot-melt extrusion）在生產過程中不需要使用溶劑，主要通過單螺桿或雙螺桿擠出機來制備膜劑，將藥物與高分子聚合物成膜材料及其他輔料從漏斗加入進料區，送入熱熔區后逐漸熔化混勻，熔化的混合物持續通過配量區輸出，澆入選定形狀的模具，冷卻后即形成膜劑。

熱熔擠出有柱塞擠出和螺旋擠出兩種方式。柱塞擠出系將原料加熱軟化后，通過柱塞或活塞加壓于模具中，成型。柱塞的壓力適中、重現性好，擠出物大小均一，適用于貴重藥物的擠壓。但由于原料在擠出過程中，表面及內部的溫度不均，擠出物不易均勻。而螺旋擠出可通過剪切作用具以及冷卻、分切、包裝設備。螺旋擠出機分為單螺桿、雙螺桿和多，將原料充分混勻。螺旋擠出機一般由三部分組成：原料運輸、混勻系統，成型模螺桿3種機型，前兩種在制劑領域中應用較多。

熱熔擠壓成膜工藝的優點：①工藝中不使用液體溶劑，不需要干燥過程；②工藝步驟簡單，與高剪切工藝相比，耗費的能源更少，具有工序少、能耗小、成本低、產率高、連續化、可封閉式生產的特點；③不受藥物壓縮性能的影響；④能使難溶性藥物達到良好的分散；⑤制備中可強力混合和攪拌，細顆粒能更均勻分散；⑥制備的膜劑具有理想的伸展率、抗張強度和楊氏模量；⑦工藝可按比例放大；⑧操作參數好控制。然而，熱熔擠壓法中的熔化過程可能會對原料藥的穩定性、味覺、高聚物的穩定性等產生影響。在熱熔擠壓工藝要求活性藥物需耐高溫，對溫度敏感的藥物不能使用該工藝。

五、結語與展望

在醫藥行業迅速發展的今天，越來越多的企業認識到，要想在競爭日益激烈的市場上占有一席之地，就必須重視技術研發，與時間長、投入大、風險大的新分子實體研發相比，新劑型的研發無疑為一條更經濟更理想的道路。藥物劑型的創新是醫藥行業發展一個很重要的部分，可通過開發新劑型來提高生物利用度、降低不良反應及生產成本。

口腔速溶膜劑于20世紀70年代末出現，經過發展，從剛開始單純的口腔保健類產品逐步發展擴大到保健品、個人護理產品及藥物等領域，并因具有其他劑型所沒有的優點而引起廣泛的興趣和關注，正成為一種越來越重要的膜劑型給藥系統，尤其適用于吞咽困難的患者和首關效應較嚴重的藥物。雖然現在市場上口服給藥還是以片劑為主，但與傳統的片劑、膠囊劑、顆粒劑等相比，因其可以在口腔中迅速溶解，服用時無需飲水，具有迅速起效、生物利用度高、攜帶及使用方便的顯著優勢。同時，因其體積小、口感良好，尤其適用于目前國內急缺的兒童制劑品種，可輕松解決廣大兒童患者的用藥難題，提高兒童及老人患者的順應性，因此許多制藥公司將他們已有的液體制劑、膠囊劑、片劑和口腔崩解片產品轉為口腔速溶膜劑，達到延長產品生命周期。

隨著口腔速溶膜劑各項研究的深入和發展，未來其應用范圍和市場空間必將更加廣泛。同時隨著這類產品在歐洲及亞洲的推廣，相信這一劑型在藥品、保健品以及藥妝品方面均具有一定的商業潛力。

參考文獻

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