國產前列地爾注射液治療糖尿病腎病的療效及安全性

王萍++閔煒　葛敏　謝明華　張美紋　鄧九零

[摘要] 目的 評估國產前列地爾注射液治療糖尿病腎病的療效和安全性。 方法 選取2011年1月～2013年10月在我院治療的糖尿病腎病的患者140例，隨機分為兩組：治療組（國產前列地爾組）68例，對照組（非國產前列地爾組）72例。在糖尿病的基礎治療的前提下，兩組患者分別給予國產和非國產前列地爾各10 μg，靜脈注射，1次/d，連續給藥4周。用藥前和用藥后4周后檢查患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白量（Upr）、尿蛋白排泄率（UAER）；血脂相關指標包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三脂（TG）；凝血相關指標包括激活的部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶原時間（PT），血清纖維蛋白原（FIB），D-二聚體（D-D）。觀察治療期間的藥物不良反應。 結果 兩組患者治療后BUN、SCr、Upr、UAER、TG、TC、LDL-C和FIB、D-D均下降（P<0.05），HDL-C上升（P<0.05），治療后兩組指標間比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組均未見嚴重不良反應。 結論 國產前列地爾注射液是治療糖尿病腎病的安全有效藥物。

[關鍵詞] 前列地爾；糖尿病腎??；糖尿??；安全性

[中圖分類號] R587.24 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）03-0085-04

Efficacy and safety of domestic alprostadil injection in the treatment of diabetic nephropathy

WANG Ping1 MIN Wei1 GE Min1 XIE Minghua1 ZHANG Meiwen2 DENG Jiuling3

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Yuhang District First People's Hospital， Hangzhou 311100， China； 2.Department of Endocrinology，Hangzhou Yuhang District First People's Hospital， Hangzhou 311100， China； 3.School of Pharmacy，Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310051，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic alprostadil injection in the treatment of diabetic nephropathy. Methods A total of 140 patients with diabetic nephropathy treated in our hospital from January 2011 to October 2013 were randomly divided into two groups including treatment group（domestic alprostadil group） with 68 cases and control group（non-domestic alprostadil group） with 72 cases. Under the premise of the basic treatment of diabetes， both groups were given the domestic and non-domestic alprostadil 10 μg， intravenous injection， once a day， continuously for 4 weeks， respectively. Blood urea nitrogen（BUN）， serum creatinine （SCr）， 24 h urinary protein（Upr） and urinary protein excretion rate（UAER） were measured before and 4 weeks after treatment. Serum lipid-related indexes including high density lipoprotein cholesterol （HDL-（TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG）， thecoagulation-related indexes including activated partial thromboplastin time（APTT）， prothrombin time（PT）， Serum fibrinogen （FIB）， D-dimer（DD） were also measured before and 4 weeks after treatment.Adverse drug reactions during treatment were observed. Results The levels of BUN， SCr， Upr， UAER， TG， TC， LDL-C and FIB all decreased and the level of HDL-C increased in both groupsafter treatment（P<0.05）. There was no significant difference in the indexes between the two groups after treatment（P>0.05）. No serious adverse events were observed in both groups. Conclusion Domestic alprostadil injection is a safe and effective drug for the treatment of diabetic nephropathy.

[Key words] Alprostadil； Diabetic nephropathy； Diabetes； Safety

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常見的合并癥，是糖尿病微血管病變所致，近年來在我國的發病率呈上升趨勢，目前已成為終末期腎臟病的第二大原因。并且由于其復雜的代謝紊亂，一旦發展至終末期，往往比治療其他腎病更加棘手，故及時防治對于延緩DN具有重大的意義。前列地爾的主要成分外源性前列腺素E1（PGE1），是一種血管擴張劑，并且具有抑制血小板聚集的作用。有研究報道顯示[1-3]，前列地爾用于治療DN，能夠顯著減少患者24 h尿蛋白，改善腎小球微循環，降低血液黏度，有效改善腎功能。本研究主要從治療DN的臨床療效和安全性兩方面入手，對國產與進口前列地爾注射液進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月～2013年10月在我院內分泌科治療的DN患者140例。采用隨機數字表將其隨機分成兩組，治療組68例，男32例，女36例，年齡～歲，平均年齡（55.2±13.2）歲；對照組72例，男38例，女34例，年齡40～72歲，平均年齡（53.8±14.1）歲。兩組患者的性別、年齡、病程、高血壓等幾種慢性病病史及吸煙史方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

納入標準：符合1999年WHO糖尿病診斷標準，且并發糖尿病腎?。撼掷m性蛋白尿≥0.3 g/d，慢性腎?。–KD）2～4期。

剔除標準：1型糖尿病；有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒等嚴重急性并發癥者；合并有其他系統嚴重原發疾病或嚴重器質性疾病和精神病患者；生命體征不穩定及嚴重肝腎功能不全者；既往對前列地爾有過敏史；研究開始前1 周內用過前列環素類擴血管藥物；存在其他因素影響結果判定者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質者。

1.2 藥品與儀器

（國產）前列地爾注射液：商品名“益康寧”，規格：2 mL：10 μg，批號：20100601A、20110630A、20120805A，本溪恒康制藥有限公司生產。（非國產）前列地爾注射液：商品名“凱時”，規格：2 mL：10 μg，批號：2088PU、2021S、2016R，北京泰德制藥有限公司生產。

日立血凝全自動分析儀（型號：CA77），日立全自動生化分析儀（型號：日立7600），株式會社日立制作所產品。

1.3 分組與給藥方法

兩組患者均給予低鹽、低蛋白糖尿病飲食，蛋白質攝入量為0.8 g/（kg·d）；應用胰島素和（或）口服降糖藥物等糖尿病的基礎治療。治療組患者給予國產前列地爾注射液（益康寧）10 μg，加入0.9%氯化鈉注射液10 mL，微泵注射，每天1次；對照組患者給予非國產前列地爾注射液（凱時）10 μg，加入0.9%氯化鈉注射液10 mL，微泵注射，每天1次。

兩組均治療1個療程，1個療程為3周。

1.4 觀察指標

抽取治療前后患者晨起空腹靜脈血5 mL，觀察兩組患者治療前后腎功能指標，包括血肌酐（Scr）、血尿酸氮（BUN）、24 h尿蛋白量（Upr）和尿微量蛋白排泄率（UAER）；血脂指標，包括甘油三酯（TG），總膽固醇（TC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）；凝血指標，包括激活的部分凝血活酶時間（APTT），凝血酶原時間（PT），血清纖維蛋白原（FIB），D-二聚體（D-D）。用藥期間嚴密觀察兩組患者不良反應情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0軟件對數據進行分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后各生化指標比較

血脂指標比較：治療前兩組患者的TG、TC、HDL-C和LDL-C差異無統計學意義（P>0.05）；與治療前比較，兩組治療后TG、TC、LDL-C均下降，HDL-C上升，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組間格指標比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

腎功能及尿蛋白指標比較：治療前兩組患者的Scr、BUN、24 h Upr和UAER差異無統計學意義（P>0.05）；與治療前指標比較，兩組治療后Scr、BUN、24 h Upr和UAER均下降，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后兩組間各指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

凝血指標：治療前兩組患者的APTT、PT、FIB和D-D差異無統計學意義（P>0.05）；與治療前指標比較，兩組治療后FIB和D-D均下降，差異有統計學意義（P<0.05），而APTT和PT治療前后差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 藥物不良反應評價

治療期間，兩組患者均未發生嚴重不良反應，治療組有4例（5.9%）患者頭暈，頭痛，有3例（4.4%）患者出現臉面潮紅、心悸；對照組有2例（2.8%）患者出現胃腸道不適，2例（2.8%）患者出現頭暈，3例（4.2%）患者出現面色潮紅，兩組患者癥狀均輕微，未予特殊治療，自然緩解。

3 討論

DN作為糖尿病的常見合并癥，對腎臟系統的多發損害而導致的高致殘率和致死率的現象已日益受到臨床重視。DN患者常伴有血管內皮細胞損傷，引起微炎癥與凝血纖溶功能異常，同時又因高脂高糖等原因使血小板病理性合成增多，進一步加重血管內皮細胞損傷，血中凝血活性亢進，加重腎臟缺血缺氧，導致腎小球硬化，形成惡性循環[4-7]。腎小球硬化，腎小球高內壓，內皮窗孔增大，均與尿蛋白增加有關。

前列地爾具有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，其機制是通過調節腺苷酸環化酶和磷酸二酯酶活性，增加細胞內環磷酸腺苷濃度，激活蛋白激酶，從而促進血管擴張，增加紅細胞變形能力，抑制血小板聚集，增加組織血液灌注，改善微循環。同時前列地爾通過控制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性降低腎血流量，減少腎小球內壓力的上升；并通過抑制血管緊張素Ⅱ的合成，起到防止腎小球內血栓亢進、擴張微血管以及降低尿蛋白含量，從而達到改善腎功能的作用。前列地爾還可促進甘油三酯水解和激活脂蛋白酶，降低血黏度和血脂，對改善腎功能有協同作用[8-13]。

實踐證明，前列地爾對糖尿病腎?。―N）是行之有效的治療方法，并在臨床上已經得到廣泛應用，取得了明顯臨床效果[14-17]。脂質微球載體技術通過使用脂質微球包裹使藥物釋放速度減慢，減少其在血液和肺循環中的失活分解，并增加其生物利用度[18-21]。其機制主要為：①抑制血小板聚集，降低細胞漿內鈣離子濃度，使膜蛋白質磷酸化；②抑制血小板環氧酶合成，減少生成血栓素A2（TXA2），降低促血小板聚集及動脈收縮作用；③升高環磷酸腺苷（cAMP）水平，興奮腺苷酸環化酶，活化蛋白激酶及松弛平滑肌，從而達到擴張靜脈、冠狀及外周動脈。毒理試驗結果表明在安全給藥劑量內，非國產前列地爾既能發揮藥效，又不引起強烈的血管刺激性、嚴重的致畸形和過敏，也不會造成嚴重的急性毒性作用及死亡。

本研究中國產和非國產前列地爾注射液均為脂質微球載體制劑。兩組患者經過2～3周靜脈注射藥物的治療，在BUN、Scr、Upr、UAER、TG、TC、LDL-C和FIB、D-D方面與基線指標比較均下降（P<0.05），HDL-C上升，而兩組間比較無統計學差異。試驗結果說明兩組患者的療效是相同的，國產和非國產前列地爾在治療DN方面均取得良好的效果。

本研究中兩組患者未出現大出血、心腦血管事件或死亡等嚴重不良反應。主要的不良反應包括頭暈，頭痛，面色潮紅，心悸，胃腸道不適，反應均輕微，未予特殊治療，均自然緩解。說明國產前列地爾和非國產前列地爾都是安全的治療DN方面的藥物。

綜上所述，國產前列地爾注射液在治療DN的過程中，具有與非國產前列地爾注射液相同的療效和安全性，為患者提供了新的藥物選擇。

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（收稿日期：2016-10-16）