參芎注射液對糖尿病心臟自主神經病變患者CRP及心率變異的影響

張桂玲+張艷+劉靜芹+蔡歡

[摘要] 目的 探討參芎注射液對糖尿病心臟自主神經病變患者心率變異性的影響。方法 選取2型糖尿病心臟自主神經病患者86例，隨機分為治療組和對照組各43例，對照組常規降糖及對癥治療外給予甲鈷胺針500 ug靜脈推注，1次/d；治療組在對照組的基礎上加用參芎注射液100 mL/d靜脈滴注。共2周。觀察兩組治療前后CRP水平及HRV指標的變化。 結果 與治療前比較，治療2周后兩組血清Hs-CRP水平顯著降低（P<0.05），治療2周后兩組SDNN、rMSSD、PNN50、LF、HF升高，LF/HF比值降低（P<0.05），治療組比對照組效果更明顯（P<0.05）。結論 參芎注射液能明顯降低糖尿病心臟自主神經病變患者血清Hs-CRP水平，改善心率變異指標，其療效可能與炎癥改善有關。

[關鍵詞] 參芎注射液；糖尿病心臟自主神經病變；高敏C-反應蛋白；心率變異性

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2016）11（b）-0012-03

[Abstract] Objective To explore the effect of shenxiong glucose injection on inflammatory cytokines（High-sensitivity C-real- tion） and heart rate variability （HRV）of diabetic patients with cardio vascular autonomic neuropathy（CAN）. Methods 86 diabetic patients with CAN were were randomly divided into treatment group and control group（n=43）.The control group given low salt， low fatdiet and treatment with insulin and Methylcobalamin 500 μg/day intravenous injection for two weeks. In treatment group， patients were treated with Methylcobalamin 500 μg/day intravenous injection and intravenous injection shenxiong glucose injection 100ml/day for two weeks. Before and after two weeks treatment，the serum high sensitivity C-reactive protein （hs-CRP），liver and kidney function were examined； All of them had 24 h dynamic electrocardiogram record and their HRV time domain and frequency domain indicators were analyzed and indicator of HRV of each group was compared. Results Compared with before treatment， after two weeks， the serum levels of Hs-CRP and FBG level significantly decreased in the two groups （P<0.05）；Standarddiviation of NN intervals （SDNN）， the difference of mean square root（rMSSD），Edinburgh index （PNN50）， low frequency（LF），high frequency（HF） significantly increased， and LF/HF significantly decreased in two groups（P<0.05）. But the treatment group effect is more apparent than in the controls （P<0.05）. Conclusion Shenxiong glucose injection could obviously reduce the serum level of Hs-CRP. Could inhibit the inflammation stress and improve the function of HRV in diabetic patients with CAN.

[Key words] Shenxiong glucose injection； Diabetic cardiac autonomic neuropathy；High-sensitivity C-realtion； Heart rate variability

糖尿病心臟自主神經病變（cardio vascular autonomic neuropathy，CAN）是糖尿病最常見的并發癥之一，發病率高，可造成無痛性心肌梗死、心源性猝死等嚴重后果[1]。因病因及發病機制尚不明確，目前無確切有效的治療方法。心率變異性（heart rate variability，HRV）分析是評價自主神經系統興奮性的非侵入性敏感指標，該研究旨在通過對86例CAN患者的心率變異分析，探討參芎注射液對Hs-CRP及HRV的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年6月該院內分泌科住院的86例2型DM合并CAN患者為研究對象，男性36例，女性50例，平均年齡（44.7±5.8 ）歲，體質量指數BMI（23.8±2.1）kg/m2， 糖尿病病程14.8年，平均（10.2±3.6）年，自主神經病變病程3個月～2年，平均（1.6±0.5）年，合并糖尿病末梢神經病變42例，糖尿病視網膜病變17例，早期糖尿病腎病18例；隨機分為治療組和對照組各43例，其中男性18例，女性25例。2組的性別、年齡、體質量、病程、自主神經病變病程和并發癥差異無統計學意義， 具有可比性。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準

符合 WHO1999 年糖尿病的診斷標準；自主神經功能檢查： Valsalva 試驗（VR）≤1.10；深呼吸心率差（BD） ≤10次/min；30/15 比值（LS）<1.01；握拳試驗（SHG）≤10 mmHg；體位性低血壓（PH）>30 mmHg。上述檢查試驗中 2 項異常者；常規心電圖無心律失常及缺血改變， 可疑者做平板運動試驗無異常；未服用 β-受體阻滯劑、阿托品、洋地黃類等藥物。

1.3 排除標準

近3月內有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥；急性感染；嚴重高血壓、肝腎腦疾病、臨床糖尿病腎病、近期手術和創傷等應激狀態者。

1.4 治療方法

對照組：低鹽低脂糖尿病飲食，適量運動，應用胰島素降糖治療。給予甲鈷胺（批準文號： J20040024，針劑，500 μg/支）500 μg， 1次/d，靜脈推注，共2周。治療組： 在對照組用藥基礎上加用參芎注射液（100 mL/瓶，每 100 mL 含丹參素 20 mg、川芎嗪100 mg）100 mL靜脈滴注，1 次/d，共2周。監測血糖，根據血糖調節胰島素用量，空腹血糖控制在4.4～7.0 mmol/L，餐后2小時血糖控制在4.4～10.0 mmol/L。

1.5 觀察指標

所有患者分別于治療前、治療后2周空腹8～12 h后次晨應用真空采血管從肘靜脈采血檢測高敏C反應蛋白（Hs-CRP）、空腹血糖（FBG）、谷丙轉氨酶（ALT），血尿素氮（BUN）由日本奧林帕斯AU-640全自動生化分析儀測定。心率變異性（heart rate variabili-ty，HRV） 指標： 按照 1998 年中華醫學會全國心率變異協作組規定的統一方法[1]，應用美國Preideal Instrument Co動態心電圖系統監測24 h動態心電圖及HRV分析軟件進行分析，時域指標： 總體標準差（standarddiviation of NN intervals，SDNN）、差值均方的平方根（the difference of mean square root，RMSSD）、愛丁堡指數（Edinburgh index，PNN 50）；頻域指標：低頻（low frequency，LF）、高頻（high frequency，HF）、LF 與 HF 的比值（ LF/HF） 。

1.6 統計方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后Hs-CRP水平比較

治療前兩組Hs-CRP水平、FBG比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療2周后兩組的Hs-CRP、FBG水平低于治療前差異有統計學意義（P<0.05）；并且治療組的Hs-CRP水平降低幅度大于對照組（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后HRV比較

兩組患者治療前SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF、LF/HF比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組治療后SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF較治療前顯著增高，LF/HF比值明顯降低（P<0.05）；治療后治療組與對照組比較SDNN、RMSSD、PNN50、LF、HF升高，LF /HF 比值降低，差異均有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3 藥物的不良反應

所有受試者藥物耐受情況良好， 未發現不良反應。治療前后肝腎功能無變化。

3 討論

糖尿病神經病變的病因和發病機制尚未完全闡明，高血糖是一個重要因素，但已知并非單一因素所致。近年來糖尿病并發癥的臨床及實驗研究顯示：代謝紊亂與微血管損害在糖尿病周圍神經病變中起著重要作用，同時認為神經營養因子、免疫、遺傳因素等也有一定的作用。動脈粥樣硬化是導致微血管病變的主要因素，炎癥細胞因子CRP， 不僅是較為敏感的炎癥標志物，并與頸動脈厚度呈正相關，可以早期診斷動脈粥樣硬化[2-3]。

糖尿病心臟自主神經病變屬于中醫學“消渴”“心悸”“胸痹”等病的范疇， 常以陰虛燥熱開始，病情日久而形成陰陽兩虛或以陽虛為主之重癥。參芎葡萄糖注射液主要成分丹參素和鹽酸川芎嗪，這兩種成分均具有活血化瘀、養血安神的功能，而中藥丹參具有擴張冠脈、改善心肌缺血的作用，川芎嗪則具有抗血栓、減少氧自由基生成的作用[4-5]，同時動物實驗研究發現參芎葡萄糖注射液抑制急性心肌缺血再灌注損傷小鼠心肌炎癥反應[6]、抑制心肌細胞凋亡[7]。該研究通過給予CAN患者參芎葡萄糖注射液治療，觀察患者用藥前后血清Hc-CRP水平的變化，探討參芎葡萄糖注射液與CAN患者體內抗炎作用之間的關系。結果顯示，經過治療后Hs-CRP水平明顯下降，且較對照組更進一步降低（P<0.05），提示參芎葡萄糖注射液在治療CAN中通過抗炎發揮作用。

目前已公認 HRV 是判斷心血管自主神經活性的指標，通過時域指標RMSDD、PNN50反映迷走神經的張力，其值降低， 提示迷走神經張力降低；SDANN 反映交感神經張力，其值降低提示交感神經張力增高。頻域指標LF主要由交感神經調節， HF則由迷走神經調節，LF/HF 比值則反映自主神經功能的平衡。該研究結果顯示：治療2周后與治療前比較兩組SDNN、rMSSD、PNN50、LF、HF升高、LF/HF比值降低（P<0.05），但治療組比對照組改變更明顯（P<0.05）。說明CAN患者經過參芎葡萄糖注射液治療后 HRV 時域各參數及頻域帶低頻段和高頻段的能量都不同程度提高。提示本組患者經過參芎葡萄糖注射液治療后交感和迷走神經平衡功能明顯改善。

綜上所述，應用參芎葡萄糖注射液治療能夠改善CAN患者的心率變異指標，其機理可能與參芎葡萄糖注射液發揮其抗炎、抗動脈粥樣硬化作用有關，為臨床應用丹參制劑治療糖尿病并發癥提供理論依據，具體機制有待進一步探討。

[參考文獻]

[1] Schonauer M，Thomas A，Morbach S，et al.Cardiac autonomic diabetic neuropathy[J].Diab Vasc Dis Res，2008，5（4）：336-344.

[2] Montecucco F，Mach F.New evidences for C-reactive protein （CRP） deposits in the arterial intima as a cardiovascular risk factor[J].Clinlnterv Aging，2008，3（2）：341-349.

[3] Fang K，Chen Z.Apoptosis and calcification of vascular endothelial cell under hyperhomocysteinemia[J].Med Oncol， 2015，32（1）：1-6.

[4] 李達文，龔惠，葉勇，等.參芎葡萄糖注射液對缺血再灌注損傷心肌的保護作用[J].中國分子心臟病學雜志，2012，12（1）：51-56.

[5] 龔博，朱彥，樊官偉.丹參素心血管藥理作用研究進展[J].天津中醫藥大學學報，2015，34（3）：188-192.

[6] Calvillo L，Vanoli E，Andreoli E，et al.Vagal Stimulation， Through its Nicotinic Action，Limits Infarct Size and the In ammatory Response to Myocardial Ischemia and Reperfusion[J]. Cardiovasc Pharmacol，2011，58（5）：500-507.

[7] Xie NL，Zhang Wei，Li Jia，et al.alpha-Linolenic Acid Intake Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury through Antiinflammatory and Anti-oxidative Stress Effects in Diabetic But Not Normal Rats[J].Acta Pharmacol Sin，2011，42（3）：171-181.

（收稿日期：2016-08-21）