WHO(2016)泌尿男性生殖系統腫瘤組織學分類解讀

趙 明，何向蕾，張大宏，滕曉東

·專家論壇·

WHO(2016)泌尿男性生殖系統腫瘤組織學分類解讀

趙 明1，何向蕾1，張大宏2，滕曉東3

泌尿系統腫瘤；男性生殖器官腫瘤；病理學；WHO分類

WHO(2004)泌尿男性生殖系統腫瘤的病理學和遺傳學分類分冊(以下簡稱舊版分類)問世以后十多年間見證了該領域的腫瘤病理學和分子遺傳學的巨大演化和飛躍。特別是2005年～2014年的10年間，國際泌尿病理協會(international society of urological pathology, ISUP)召開了至少5次會議，對泌尿男性生殖系統各器官腫瘤的病理學診斷、分類、規范化取材和報告等內容進行了廣泛討論并達成了一系列共識[1-5]。這些內容和變化需要逐漸體現在病理醫師的常規實踐和報告中，為進一步精細化臨床診斷和治療提供足夠的理論依據。因此，WHO召集來自21個國家的110名泌尿病理專家編寫了第4版泌尿男性生殖系統腫瘤的病理學和遺傳學分類(以下簡稱新版分類)，并在2016年年初問世[6]。

與舊版分類相比，新版分類在泌尿男性生殖系統各器官的病理學和遺傳學內容上均有較大的變化，集中體現在更多循證醫學和多學科討論的基礎上，使得腫瘤的命名和分類更科學、合理，更具有普遍的接受性和臨床指導意義[6]。本文就新版分類的主要變化作一簡要概述，介紹各器官腫瘤的組織學分類進展及其臨床意義。

1 腎臟腫瘤WHO分類的主要變化和進展

1.1 新增腎腫瘤實體 與舊版分類相比，新版分類在2012年IUSP溫哥華腎腫瘤分類[3,7]基礎上新增了5個腎細胞癌亞型，各自具有獨特的臨床病理學、免疫表型和分子遺傳學特征：(1)遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome-associated renal cell carcinoma, HLRCC)，患者或家族內存在延胡索酸水化酶基因的胚系突變，常伴發有皮膚或子宮多發性平滑肌瘤病，HLRCC相關的腎細胞癌組織學上多數由乳頭狀結構組成，瘤細胞具有豐富的嗜酸性胞質，大而明顯的嗜酸性核仁以及透明的核仁周空暈，類似于病毒包涵體和霍奇金淋巴瘤的核仁。腫瘤預后差，進展迅速。(2)琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷相關型腎細胞癌：其在2012年溫哥華腎腫瘤分類中歸入暫定的腎細胞癌亞型中，在新版分類中被正式認定為獨立的腎細胞癌實體。腫瘤好發于年輕成人，大多數存在SDH基因的胚系突變，可伴隨有SDH突變相關的副神經節瘤或胃腸道間質腫瘤。SDH缺陷相關型腎細胞癌形態學上特征性的表現為瘤細胞胞質內的透明空泡和絮狀包涵體，免疫表型上腫瘤特征性的顯示SDHB蛋白表達缺失。大多數低核級別患者預后較好，高核級別和顯示肉瘤樣分化者長期預后差[8]。(3)管狀囊狀腎細胞癌：腫瘤在大體上和鏡下幾乎完全由大小不等的薄壁囊腫構成，囊腫被覆高核級別的嗜酸性瘤細胞，大多數腫瘤預后較好，偶爾可發生遠處轉移。(4)獲得性囊性腎病(acquired cystic disease, ACD)相關性腎細胞癌：腫瘤常發生于終末期腎病和ACD的背景中，組織學上表現為篩狀、微囊和裂隙狀結構，常見細胞內外空泡和草酸鈣結晶沉積。大多數腫瘤表現為惰性的生物學進程。(5)透明細胞乳頭狀腎細胞癌：可發生于終末期腎病或VHL綜合征基礎之上，組織學上表現為分支透明小管、乳頭、囊腫和實性結構的組合，常見瘤細胞核朝細胞頂部上移產生類似于分泌期子宮內膜可見的核下空泡，部分區域可見血管平滑肌間質增生，與所謂的腎臟血管平滑肌腺瘤樣腫瘤(renal angiomyoadenomatous tumor, RAT)構成一個腫瘤譜系。免疫組化標記彌漫表達CK7和CA9(杯口狀著色模式)，局灶或弱表達CD10，不表達α-甲基酰基輔酶A消旋酶(AMACR)。生物學上為惰性或低度惡性腫瘤。此外，t(6；11)易位性腎細胞癌由于與Xp11.2/TFE3易位相關性腎細胞癌具有密切的內在聯系和相關性，因此在新版分類中統稱為小眼轉錄因子(MiTF)家族易位性腎細胞癌。其它最近報道的腎細胞癌(包括甲狀腺濾泡樣腎細胞癌、ALK易位性腎細胞癌、TCEB1突變相關性腎細胞癌等)，由于目前報道的病例數較少，臨床病理特征尚不夠明確，因此新版分類僅簡要提及并未做詳細描述。舊版分類中神經母細胞瘤相關的腎細胞癌在現在看來某些應該是MiTF家族易位性腎細胞癌，因此在新版分類中不再將其作為一個獨立的實體。

1.2 對已知類型腎腫瘤的再認識 按照舊版分類嚴格定義診斷的多房囊性腎細胞癌，長期的隨訪證據表明腫瘤在完整切除的情況下幾乎無復發和轉移的潛能，因此新版分類將其更名為具有低度惡性潛能的多房囊性腎細胞腫瘤，將“癌”從診斷術語中去除，以避免引起患者不必要的心理和經濟負擔[3,6,9]。乳頭狀腎細胞癌傳統上根據上皮是否復層化和核級別一般分為1型和2型，新版分類認識到某些乳頭狀腎細胞癌可具有混合性的兩種核特征，2型乳頭狀腎細胞癌可能只是乳頭狀腎細胞癌的一個分子亞型。具有嗜酸性顆粒狀胞質和低核級所謂的“嗜酸細胞乳頭狀腎細胞癌”[10]，由于對其臨床病理和生物學特征的認識尚不夠充分，因此在新版分類中并未被視為一個獨立的腎細胞癌實體。

乳頭狀腺瘤在舊版分類中界定為腫瘤無包膜，具有乳頭狀和管狀結構且直徑≤0.5 cm，>0.5 cm者則診斷為乳頭狀腎細胞癌，而在新版分類中乳頭狀腺瘤的診斷閾值更改為直徑≤1.5 cm，主要根據在于有證據表明小的低級別乳頭狀腫瘤無轉移的潛能。因此，在腎腫瘤穿刺活檢標本中診斷乳頭狀腺瘤應特別小心，因為此時是否存在包膜以及核的異質性均可能無法明確。另外，供體腎臟存在乳頭狀腺瘤并非腎移植的禁忌癥，因此乳頭狀腺瘤直徑診斷閾值的提高可對腎移植的臨床決策產生較大影響。越來越多的證據表明混合性間質上皮腫瘤和成人囊性腎瘤屬于同一腫瘤的不同形態學譜系，因此，在新版分類中將兩者列入同一主題下并稱為混合性上皮間質家族腫瘤[9]。兒童囊性腎瘤則具有明顯不同的臨床病理和遺傳學特征，包括存在DICER1基因突變[11]，現在認識到其為一種完全分化形式的兒童腎母細胞瘤，因此歸入腎母細胞相關腫瘤范疇內。腎臟類癌由于預后相對差，并常見遠處轉移，在新版分類中更名為高分化神經內分泌腫瘤，與小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌以及副節瘤一起歸入神經內分泌腫瘤范疇內。

1.3 腎細胞癌新的核分級系統 組織學分級對腎細胞癌的預后評估具有重要的臨床意義，之前一直沿用的是Fuhrman核分級系統，但該系統存在明顯的局限性，分級需要考慮包括核大小、形狀、核仁大小、染色質等多個形態學參數，因此存在明顯的觀察者本身和之間的評估差異性。新版分類采用2012年ISUP提出的核分級系統[3,7]，該系統依據瘤細胞的形態以及不同倍數視野下核仁的明顯程度分為4個級別。ISUP/WHO 1級：400倍下瘤細胞無核仁或核仁不明顯；ISUP/WHO 2級：400倍下瘤細胞可見清晰的核仁，但在100倍下核仁不明顯或不清晰；ISUP/WHO 3級：100倍下可見清晰的核仁；ISUP 4級：瘤細胞顯示肉瘤樣或橫紋肌樣分化；或者含有瘤巨細胞；或者為明顯多形性的核伴有成簇的染色質。新分級系統主要適用于透明細胞腎細胞癌和乳頭狀腎細胞癌，對其它類型的腎細胞癌分級僅作參考。

2 膀胱腫瘤WHO分類的主要變化和進展

2.1 尿路上皮腫瘤的組織學分級 新版分類沿用舊版分類和1998年ISUP對尿路上皮癌的分級方法[12-13]，非浸潤性腫瘤包括乳頭狀型和平坦型。非浸潤性乳頭狀腫瘤(包括內翻性和外生性)分為4個級別：乳頭狀瘤、低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤、低級別乳頭狀尿路上皮癌、高級別乳頭狀尿路上皮癌。平坦型腫瘤除了異型增生和原位癌外，新增惡性潛能未定的尿路上皮增生這一診斷范疇[14]，使得平坦型腫瘤的分類與乳頭狀腫瘤的分類對應起來，該類病變組織上表現為尿路上皮明顯增厚，無極向紊亂和細胞的異型性，可伴有局灶乳頭狀增生而無真性乳頭形成，大多數與乳頭狀腫瘤并存或先前曾有乳頭狀腫瘤的病史，罕見情況下可單獨存在。分子遺傳學研究表明惡性潛能未定的尿路上皮增生常見9號染色體缺失以及纖維母細胞生長因子受體3基因的異常，因而支持將其歸類為腫瘤性病變。浸潤性尿路上皮癌一般直接分級為高級別，盡管在罕見情況下可表現為低級別的細胞形態。

2.2 浸潤性尿路上皮癌新增組織學亞型和診斷術語的變化 尿路上皮癌組織學上具有明顯的異質性，在進展期膀胱癌根治切除標本中，將近1/3的浸潤性尿路上皮癌可伴有不同比例的異質性組織學成分，包括鱗狀、腺樣、合體滋養層細胞分化以及其他類型等，在新版分類中統稱為浸潤性尿路上皮癌伴有異源性分化，盡管這些異源性成分在腫瘤分期相同的情況下對預后的影響仍不十分明確，但WHO推薦在診斷報告中指出異源性成分的組織學類型和比例，已有證據表明當普通型尿路上皮癌伴有微乳頭狀癌和小細胞癌成分時，預后明顯更差。新版分類中巢狀變異型尿路上皮癌除了小巢狀變異型之外新增大巢狀變異型，瘤細胞形態大多數較溫和，呈寬闊的巢團狀結構生長，在活檢標本中可類似于布氏巢或內翻性乳頭狀瘤等良性病變，但根治切除標本中常見固有肌層的浸潤或脂肪組織的侵犯。漿細胞樣尿路上皮癌在舊版分類中已被視為一個獨立的亞型，新版分類對其形態學譜系進行了進一步拓寬，腫瘤細胞除了可表現為漿細胞樣之外，還可呈現為彌漫性的淋巴細胞樣、橫紋肌樣或印戒細胞樣，生物學上高度侵襲性，預后差。新版分類將苗勒腺體來源的腫瘤包括透明細胞腺癌和罕見的子宮內膜樣腺癌單獨歸入一組，這類腫瘤主要發生于女性尿道，常見子宮內膜異位癥或苗勒腺體異位癥，推測為其前驅病變，腫瘤在組織形態和免疫表型上與女性生殖系統發生的腫瘤基本相同。新版分類新增起源于膀胱憩室的腫瘤，膀胱憩室中尿路上皮腫瘤的發生率約為14%，大多數發生于獲得性憩室，組織學上半數為非浸潤性腫瘤，半數為浸潤性癌。膀胱憩室壁僅由尿路上皮和其下的黏膜固有層組成，無固有肌層，因此起源于膀胱憩室的浸潤性癌無pT2分期，這一點與膀胱原發的浸潤癌分期不同。臍尿管殘件起源的腫瘤新增對黏液性囊性腫瘤的分類，與卵巢發生的黏液性腫瘤分類基本相似，分為4個類型：黏液性囊腺瘤，低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤，低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤伴有上皮內癌，以及浸潤性囊腺癌(包括局灶浸潤性和明顯浸潤性)，其中大多數為低度惡性潛能的黏液性囊性腫瘤[15]。

3 前列腺癌WHO分類的主要變化和進展

3.1 新增前列腺癌實體 前列腺導管內癌(intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P)和大細胞神經內分泌癌。盡管在20世紀90年代就已被認識，但直到最近IDC-P才引起泌尿病理醫師的廣泛關注，與其他器官定義的導管內癌為一種浸潤前病變不同，IDC-P通常是前列腺癌演化的晚期事件，大多數代表侵襲性前列腺癌在導管或腺泡內的增生和擴散[16]。新版分類定義IDC-P為前列腺導管或腺泡內的腫瘤性增生，具有前列腺高級別上皮內腫瘤(high grade prostate intraepithelial neoplasia, HGPIN)的某些特征(如保留有基底細胞)，但顯示更大程度的結構和細胞的異型性，大多數與高級別、高分期的浸潤性前列腺癌有關。診斷IDC-P的形態學標準包括：(1)致密的篩狀結構或實性細胞巢伴有非局灶性的粉刺樣壞死；或(2)疏松的篩狀或微乳頭狀結構伴有明顯的細胞異型性(核大小≥6倍于正常前列腺上皮細胞核)。絕大多數的IDC-P與Gleason評分7分以上的浸潤性腺癌并存，少數可與Gleason評分3+3=6分的腺癌共存[5]；罕見情況下IDC-P可無伴隨的浸潤性腺癌而單獨存在，而在這種情況下IDC-P的臨床意義尚不明確，有可能是介于HGPIN與浸潤癌之間的另一種前驅病變[16-17]。因此，新版分類目前不推薦對IDC-P進行Gleason分級，但如果在穿刺活檢標本中發現孤立性IDC-P，推薦在備注中說明IDC-P在大多數情況下與侵襲性的浸潤癌并存，可能需要立即重新活檢。最后，認識IDC-P更具有臨床指導意義的是需要與HGPIN區分，兩者具有相似的結構特征，但前者與侵襲性前列腺癌相關，需要立即治療，而后者僅需隨訪即可；除了依靠形態學特征區別之外，PTEN和ERG免疫組化染色可幫助鑒別診斷：IDC-P常見PTEN表達缺失和ERG過表達，而HGPIN剛好相反[18]。新版分類前列腺神經內分泌腫瘤范疇內新增大細胞神經內分泌癌實體，腫瘤絕大多數發生于普通型前列腺腺癌激素治療后，組織學和免疫表型特征與其他部位發生的大細胞神經內分泌癌基本相似，預后差，順鉑等藥物化療后平均存活率僅7個月[19]。

3.2 前列腺腺泡性腺癌新增亞型 新版分類將前列腺腺泡性腺癌分為8個亞型，與舊版分類相比新增微囊性腺癌和多形性巨細胞癌亞型。微囊性前列腺腺癌顧名思義腫瘤主要由大小不等的擴張囊腫構成，組織學上可能容易誤診為前列腺萎縮伴繼發性囊性擴張。微囊性腺癌絕大多數與普通型腺泡性腺癌共存，囊性擴張的腺體直徑平均10倍于周圍腺泡性腺癌的腺體大小，被覆上皮具有明顯的核仁[20]。Gleason分級一般為3級。多形性巨細胞癌罕見，目前不超過10例報道，臨床進程具有高度侵襲性；腫瘤細胞具有明顯的多形性和怪異性核，部分患者有先前的激素治療或放療史[21]。在診斷前列腺多形性巨細胞癌之前，需要除外其它器官累及或轉移過來的巨細胞癌，如尿路上皮癌等。

3.3 前列腺癌Gleason分級的新變化和新的預后分組 新版分類對前列腺癌Gleason分級的修訂和變化比較大，基本上采用了2014年ISUP前列腺癌Gleason分級的共識意見[5]，不僅更為詳細和明確地界定了前列腺癌Gleason各級別的形態學標準，同時還提出了一套以預后區別為基礎的新的分級系統，稱為前列腺癌分級分組(Grading Groups)系統。

Gleason分級的新變化主要包括：(1)無論腺體大小和輪廓，所有的浸潤性篩狀腺癌均分為Gleason 4級；(2)所有的腎小球樣前列腺腺癌均分為Gleason 4級；(3)具有黏液分泌特征的前列腺腺癌忽略細胞外黏液的存在根據腺體的結構來進行Gleason分級，一般分為Gleason 3或4級；(4)如前所述，IDC-P不推薦進行Gleason分級，只在報告中單獨列出并在備注中指出其常常伴發于高級別的前列腺癌；(5)避免在活檢標本中診斷Gleason評分為2～4分的腺癌；(6)Gleason 3級的前列腺腺癌組織學上表現為單個的癌性腺體；腺體輪廓可允許出現分支狀腺體，但無腺體的融合；腺腔輪廓完整，可允許出現不規則腺腔。在明確的Gleason 3級腺癌的背景中出現局灶腺體結構不清或融合，可能是鄰近腺體的斜向或斷頭切面造成，此時應避免過診為存在Gleason 4級的腺癌。此外，在Gleason 3級的背景中出現局灶的腺體結構不清或融合，可能被過診斷為Gleason 4級；因此，為了避免誤診，診斷Gleason 4級的腺癌需要在10倍物鏡下可見；(7)Gleason 4級前列腺腺癌的組織學構型包括：篩狀腺體、具有腎小球樣結構的腺體、腺腔融合的腺體以及腺腔結構形成不完整的腺體。所謂的“超腎瘤樣(hypernephromatoid)” Gleason 4級的組織學構型不再推薦使用。當腫瘤的組織學構型介于Gleason 3和4級之間，或者組織擠壓/物理損傷明顯造成分級困難時，此時應使用較低的分級即3級；(8)對穿刺活檢和根治切除標本中Gleason總評分為3+4/4+3=7分的腺癌，在報告時推薦指出Gleason 4級腺癌的比例，這對某些患者的臨床處理可能具有重要的意義，比如診斷一個Gleason 3+4=7分伴有很少量的4級前列腺腺癌，臨床醫師可能會考慮積極地隨訪和監控而非進一步治療，而對于一個伴有較多量4級腺癌的處理則明顯不同；(9)Gleason 5級前列腺腺癌的組織學構型包括：實性細胞巢(小巢，中等大小，大巢)、實性成片生長，單個或條索狀細胞以及篩狀腺體伴有明確的腫瘤性壞死，新版分類認為小實性細胞柱，以及中到大的實性細胞巢伴有散在的菊形團樣腔隙的構型也應分級為Gleason 5級。目前，大量的證據表明前列腺腺癌的預后分級和分組存在明顯的局限性，并不能準確的指導臨床處理和預后評估。因此，新版分類沿用和采用了ISUP(2014)共識會議提出的一套以預后分組區別為基礎的新的分級系統，稱為前列腺癌分級分組系統[5](表1)，新的預后分組系統主要是基于一項包括5個大的綜合性醫學機構，20 845個根治切除前列腺標本，平均隨訪3年在內的大型研究，以無PSA生物學進展為基準，將前列腺癌分成5個具有明顯區別的組別[22]。在實踐過程中，為了簡化從Gleason分級系統到新的預后分組系統之間應用的過渡，目前推薦在病理報告中同時將兩者列出。比如Gleason評分為3+4=7的腺癌可以寫成 “前列腺腺癌，Gleason評分3+4=7(分級分組2/5組)”。

4 睪丸生殖細胞腫瘤WHO分類的主要變化和進展

表1 ISUP 2014前列腺癌分級分組系統及其形態學標準

△在根治切除或穿刺活檢標本中，若95%以上為融合的/篩狀/腺腔結構不完整的腺體或無腺體結構形成的成分，<5%的為腺腔結構完整的腺體成分，后者不計算在分級分組系統之內；▲融合的/篩狀/腺腔結構不完整的腺體可為第三比例的構成部分

4.1 睪丸生殖細胞腫瘤前驅病變術語命名的變化和統一 目前已經認識到絕大多數青春期后發生的浸潤性生殖細胞腫瘤起源于一個共同的前驅病變，或者稱為浸潤前病變。歷史上，包括前幾版的WHO分類在描述這一前驅病變時引用了多個診斷術語，如睪丸原位癌、睪丸上皮內腫瘤、原位性腺細胞腫瘤、小管內生殖細胞腫瘤、未分類型(intratubular germ cell neoplasia, unclassified, IGCNU)等，其中在歐洲使用比較廣泛的是睪丸原位癌，而在北美應用更多的是IGCNU這一診斷術語。缺乏統一的術語命名明顯造成了病理醫師和臨床醫師對這一概念認識和理解的混淆。同時，這些診斷術語不可避免的存在一些缺陷，并不能很好的反映睪丸前驅病變的本質特征。原位癌和上皮內腫瘤通常用來描述上皮性腫瘤的前驅病變，而睪丸生精細胞為非上皮來源的組織；IGCNU中的未分類型這一名稱的指代意義并不明確，是未分化還是分化不明確還是指其它，不僅不能很好的反應疾病的本質同時還會造成更多理解上的混亂。基于此，新版分類經過長期的討論對睪丸生殖細胞腫瘤的前驅病變正式引入原位生殖細胞腫瘤(germ cell neoplasia in situ, GCNIS)這一統一的診斷術語[23]。GCNIS中的“原位”特指腫瘤細胞局限于生精小管內的基膜與支持細胞之間(即生精細胞微環境內)，GCNIS的病變細胞通常呈線狀排列于小管的基膜之上，具有與浸潤性精原細胞瘤相似的細胞學和免疫表型特征。GCNIS在命名上即已經明確與小管內生殖細胞腫瘤的區別，后者主要是小管內的精原細胞瘤和小管內的胚胎性癌，與GCNIS局限于生精細胞微環境內不同，小管內生殖細胞腫瘤通常充滿整個生精小管，其內無支持細胞存在。小管內生殖細胞腫瘤大多數是浸潤性生殖細胞腫瘤于小管內生長的表現，偶爾單獨存在時可能是介于GCNIS與浸潤性生殖細胞腫瘤之間的一種過渡狀態。GCNIS還需與小管內成熟阻滯的生殖細胞相鑒別，生殖細胞成熟阻滯可導致GCNIS的形成，但并非一成不變，而GCNIS不經治療幾乎總會演化為浸潤性生殖細胞腫瘤，因此，兩者鑒別具有重要的臨床意義。與GCNIS相比，浸潤性生殖細胞腫瘤中成熟阻滯的生殖細胞分布通常更彌漫，常見脫離生精細胞微環境于管腔中央分布，細胞學上常見雙核表現，缺乏GCNIS豐富的透明胞質和明顯的核仁。免疫表型上兩者均表達OCT3/4和胎盤堿性磷酸酶，GCNIS彌漫表達CD117而成熟阻滯的生殖細胞不表達。

4.2 浸潤性生殖細胞腫瘤的分類變化 舊版分類中睪丸生殖細胞腫瘤的分類主要是基于形態學特征，根據腫瘤是單一組織學構成還是多種組織學構成而分類。但近年來，隨著對睪丸生殖細胞腫瘤組織發生學的研究和認識不斷地深入，特別是認識到青春期前和青春期后發生的形態學幾乎相似的腫瘤可具有完全不同的分子遺傳學特點和臨床表現之后，病理醫師對舊版分類的合理性提出了廣泛的質疑。新版分類主要根據腫瘤是否起源于GCNIS分為兩大類：即起源于GCNIS的生殖細胞腫瘤和與GCNIS無關的生殖細胞腫瘤(圖1)。與GCNIS相關的生殖細胞腫瘤具有相似的流行病學特點，共同的遺傳學特征即12號染色體短臂的遺傳物質擴增(主要是等臂的短臂染色體)和組織形態學背景(生精小管萎縮、基膜增厚伴玻璃樣變性、間質增寬伴纖維化、精子發育障礙、微鈣化形成等)。與GCNIS無關的生殖細胞腫瘤則明顯是一組異質性腫瘤，其中所謂的“精母細胞性精原細胞瘤”目前認為是與經典的精原細胞瘤完全無關的腫瘤，主要是與GCNIS無關，因此在新版分類中從精原細胞瘤亞型中分出并歸入與GCNIS無關的生殖細胞腫瘤范疇內，且更名為“精母細胞性腫瘤”，以進一步強調其與精原細胞瘤的區別。畸胎瘤和卵黃囊瘤均可分別起源于GCNIS或與之無關，與GCNIS相關和無關的卵黃囊瘤和畸胎瘤在形態學上可能非常相似，但在組織發生以及生物學進程上完全不同，因此在新版分類中，起源于GCNIS的卵黃囊瘤和畸胎瘤由于絕大多數發生于成年人因而分別命名為青春期后型卵黃囊瘤和畸胎瘤，與GCNIS無關的由于大多數發生于兒童因而分別命名為青春期前型卵黃囊瘤和畸胎瘤。值得注意的是，盡管分類如此，仍然有少數例外，如青春期前型的畸胎瘤和卵黃囊瘤有少數可發生于青春期后患者，而青春期后型的畸胎瘤和卵黃囊瘤亦可有少數發生于青春期前患者。青春期前型的卵黃囊瘤大多數單獨發生，少數與畸胎瘤并存，大多數為臨床Ⅰ期，生物學行為低度惡性；而青春期后型卵黃囊瘤極少單獨發生，大多數為混合性生殖細胞腫瘤的一部分，生物學行為高度惡性，常見復發和遠處轉移。青春期前型畸胎瘤絕大多數為良性，而青春期后型畸胎瘤幾乎總是惡性。

新版分類明確了青春期前型畸胎瘤的亞型，包括表皮樣囊腫、皮樣囊腫以及類癌(高分化神經內分泌腫瘤)。在舊版分類中，睪丸滋養細胞腫瘤分為絨毛膜癌和非絨毛膜癌性滋養細胞腫瘤，在新版分類中，后者進一步分為胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor, PSTT)、上皮樣滋養細胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor, ETT)以及侵襲性較弱的囊性滋養細胞腫瘤(cystic trophoblastic tumor, CTT)[24-25]。

圖1 2016年WHO睪丸生殖細胞腫瘤分類

5 陰莖腫瘤WHO分類的主要變化和進展

陰莖發生的上皮性腫瘤絕大多數起源于龜頭、冠狀溝以及包皮被覆黏膜的鱗狀細胞癌。新版分類根據腫瘤與HPV的相關性將陰莖鱗狀細胞癌分為兩大類：HPV相關性亞型和非HPV相關性亞型。HPV相關性亞型包括較常見的基底樣鱗狀細胞癌、濕疣樣鱗狀細胞癌，少見的基底-濕疣樣混合性鱗狀細胞癌、乳頭-基底樣鱗狀細胞癌、透明細胞性鱗狀細胞癌，以及非常罕見的淋巴上皮瘤樣癌和髓樣鱗狀細胞癌。基底樣鱗狀細胞癌高度侵襲性，常見淋巴結轉移，而濕疣樣鱗狀細胞癌侵襲性相對較弱，罕見淋巴結轉移。非HPV相關性亞型主要是普通型鱗狀細胞癌，其它還包括假增生性鱗狀細胞癌、腺樣型鱗狀細胞癌、疣狀鱗狀細胞癌、隧道型鱗狀細胞癌、乳頭狀鱗狀細胞癌、腺鱗癌以及肉瘤樣癌。假增生性鱗狀細胞癌主要發生于老年男性，常伴發硬化性苔蘚，組織學上類似于假上皮瘤樣增生[26]。腺樣型鱗狀細胞癌，組織學上類似于腺癌，生物學上表現為侵襲性。疣狀鱗狀細胞癌為一種從不轉移的低級別亞型；隧道型鱗狀細胞癌罕見，認為是疣狀鱗狀細胞癌的變異型，組織學上呈現為迷路樣的生長方式，生物學上為低級別，無轉移潛能[27]。肉瘤樣鱗狀細胞癌高度侵襲性，預后差。

陰莖癌的組織學分級分為3級，分別為高分化(1級)：腫瘤細胞形態學上類似于正常的鱗狀細胞，呈不規則巢團狀生長，間質稀少；低分化(3級)：瘤細胞多形性，核深染，常見核分裂，組織學上呈小巢狀浸潤性生長伴有明顯的間質反應，角化不明顯；中分化(2級)：形態學上介于1級和3級之間。前驅病變陰莖上皮內腫瘤(penile intraepithelial neoplasia, PeIN)同樣分為HPV相關性和非HPV相關性，前者包括基底樣和濕疣樣以及混合的基底-濕疣樣型PeIN，后者稱為分化型PeIN。這一分類方法與肛管和女性外陰上皮內腫瘤的分類基本相似[28]。

[1] Epstein J I, Allsbrook W C Jr, Amin M B,etal. The 2005 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on gleason grading of prostatic carcinoma[J]. Am J Surg Pathol, 2005,29(9):1228-1242.

[2] 趙 明, 滕曉東. 介紹國際泌尿外科病理協會2009“前列腺根治切除標本處理及報告”的專家共識[J]. 中華病理學雜志, 2012,41(9):646-648.

[3] 趙 明, 李昌水, 滕曉東. 介紹國際泌尿病理協會2012腎腫瘤的專家共識[J]. 中華病理學雜志, 2014,43(3):207-211.

[4] Amin M B, Epstein J I, Ulbright T M,etal. Best practices recommendations in the application of immunohistochemistry in urologic pathology: report from the international society of urological pathology consensus conference[J]. Am J Surg Pathol, 2014,38(8):1017-1022.

[5] Epstein J I, Egevad L, Amin M B,etal. The 2014 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on gleason grading of prostatic carcinoma: definition of grading patterns and proposal for a new grading system[J]. Am J Surg Pathol, 2016,40(2):244-252.

[6] Moch H, Humphrey P A, Ulbright T M,etal. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organ[M]. Lyon: IARC, 2016.

[7] Srigley J R, Delahunt B, Eble J N,etal. The international society of urological pathology (ISUP) vancouver classification of renal neoplasia[J]. Am J Surg Pathol, 2013,37(10):1469-1489.

[8] Gill A J, Hes O, Papathomas T,etal. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal carcinoma: a morphologically distinct entity: a clinicopathologic series of 36 tumors from 27 patients[J]. Am J Surg Pathol, 2014,38(12):1588-1602.

[9] 趙 明, 何向蕾, 滕曉東. 成人囊性腎腫瘤的診斷和鑒別診斷[J]. 中華病理學雜志, 2015,44(11):815-820.

[10] 趙 明, 滕曉東, 孫 柯, 等. 新近認識的腎細胞癌[J]. 中華病理學雜志, 2013,42(7):478-482.

[11] Doros L A, Rossi C T, Yang J,etal. DICER1 mutations in childhood cystic nephroma and its relationship to DICER1-renal sarcoma[J]. Mod Pathol, 2014,27(9):1267-1280.

[12] Epstein J I, Amin M B, Reuter V R,etal. The World Health Organization/international society of urological pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder consensus conference committee[J]. Am J Surg Pathol, 1998,22(12):1435-1448.

[13] 程 亮, 趙 明. 重新評價非浸潤性乳頭狀尿路上皮腫瘤的組織學分級[J]. 中華病理學雜志, 2014,43(12):848-852.

[14] 趙 明, 何向蕾, 滕曉東. 惡性潛能未定的尿路上皮增生[J]. 中華病理學雜志, 2016,45(7):493-495.

[15] Paner G P, Lopez-Beltran A, Sirohi D,etal. Updates in the pathologic diagnosis and classification of epithelial neoplasms of urachal origin[J]. Adv Anat Pathol, 2016,23(2):71-83.

[16] 程 亮, 趙 明. 前列腺導管內癌的診斷標準及鑒別診斷[J]. 中華病理學雜志, 2014,43(3):199-202.

[17] Miyai K, Divatia M K, Shen S S,etal. Heterogeneous clinicopathological features of intraductal carcinoma of the prostate: a comparison between “precursor-like” and “regular type” lesions[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014,7(5):2518-2526.

[18] Morais C L, Han J S, Gordetsky J,etal. Utility of PTEN and ERG immunostaining for distinguishing high-grade PIN from intraductal carcinoma of the prostate on needle biopsy[J]. Am J Surg Pathol, 2015,39(2):169-178.

[19] Evans A J, Humphrey P A, Belani J,etal. Large cell neuroendocrine carcinoma of prostate: a clinicopathologic summary of 7 cases of a rare manifestation of advanced prostate cancer[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(6):684-693.

[20] Yaskiv O, Cao D, Humphrey P A. Microcystic adenocarcinoma of the prostate: a variant of pseudohyperplastic and atrophic patterns[J]. Am J Surg Pathol, 2010,34(4):556-561.

[21] Parwani A V, Herawi M, Epstein J I. Pleomorphic giant cell adenocarcinoma of the prostate: report of 6 cases[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(10):1254-1259.

[22] Epstein J I, Zelefsky M J, Sjoberg D D,etal. A contemporary prostate cancer grading system: a validated alternative to the gleason score[J]. Eur Urol, 2016,69(3):428-435.

[23] Berney D M, Looijenga L, Idrees M,etal. Germ cell neoplasia in situ (GCNIS). Evolution of the current nomenclature for testicular pre-invasive germ cell malignancy[J]. Histopathology, 2016,69(1):7-10.

[24] Idrees M T, Kao C S, Epstein J I,etal. Nonchoriocarcinomatous trophoblastic tumors of the testis: the widening spectrum of trophoblastic neoplasia[J]. Am J Surg Pathol, 2015,39(11):1468-1478.

[25] Ulbright T M, Henley J D, Cummings O W,etal. Cystic trophoblastic tumor: a nonaggressive lesion in postchemotherapy resections of patients with testicular germ cell tumors[J]. Am J Surg Pathol, 2004,28(9):1212-1216.

[26] Cunha I W, Guimaraes G C, Soares F,etal. Pseudoglandular (adenoid, acantholytic) penile squamous cell carcinoma: a clinicopathologic and outcome study of 7 patients[J]. Am J Surg Pathol, 2009,33(4):551-555.

[27] Barreto J E, Velazquez E F, Ayala E,etal. Carcinoma cuniculatum: a distinctive variant of penile squamous cell carcinoma: report of 7 cases[J]. Am J Surg Pathol, 2007,31(1):71-75.

[28] Maniar K P, Nayar R. HPV-related squamous neoplasia of the lower anogenital tract: an update and review of recent guidelines[J]. Adv Anat Pathol, 2014,21(5):341-358.

時間：2017-2-27 10:14

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1014.002.html

1浙江省人民醫院病理科、2泌尿外科，杭州 3100143浙江大學醫學院附屬第一醫院病理科，杭州 310003

趙 明，男，碩士，主治醫師。Tel: (0571)85893289， E-mail: zhaomingpathol@163.com 滕曉東，男，碩士，主任醫師，通訊作者。E-mail: teng1723@163.com

R 737.1

A

1001-7399(2017)02-0119-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.001

接受日期：2016-10-25