原發皮膚血管內NK細胞淋巴瘤1例并文獻復習

蔡兆根，龔曉萌，謝 群，馮振中，徐浣白，汪向明

原發皮膚血管內NK細胞淋巴瘤1例并文獻復習

蔡兆根1,2，龔曉萌1,2，謝 群1,2，馮振中1,2，徐浣白3，汪向明4

目的 探討皮膚血管內NK細胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)的臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷、治療及預后。方法 回顧性分析1例皮膚IVNKL患者的臨床資料、病理學形態、免疫組化及EBER原位雜交染色結果，并復習相關文獻。結果 患者女性，47歲，臨床表現為肩背部及雙下肢皮膚多發暗紅色質硬斑片及斑塊。鏡檢：真皮及皮下組織內見較多擴張的小血管，血管腔內見中等到大的異型淋巴樣細胞，細胞核圓形、卵圓形或不規則，染色質深染，部分血管內可見纖維素樣滲出物。免疫表型：腫瘤細胞CD3、CD56和TIA-1均陽性，Ki-67增殖指數>70%。EBER分子原位雜交陽性。確診后采用CHOP方案聯合化療2個療程，目前仍在觀察中。結論 皮膚IVNKL是一種罕見的血管內淋巴瘤，預后較差且容易誤診，皮膚活檢行病理檢查是確診的重要手段。

淋巴瘤；NK細胞淋巴瘤；血管內淋巴瘤；皮膚；病理診斷

血管內大細胞淋巴瘤(intravascular large cell lymphoma, IVLCL)是一類少見的淋巴造血系統惡性腫瘤，其大部分為B細胞來源的血管內B細胞淋巴瘤(intravascular large B cell lymphoma, IVLBCL)，很少數為T細胞淋巴瘤(intravascular T cell lymphoma, IVTCL)或NK細胞淋巴瘤(intravascular NK cell lymphoma, IVNKL)[1-2]。該腫瘤好發于皮膚和中樞神經系統，其他部位也可累及。本文現報道1例原發皮膚的IVNKL，探討其臨床病理學特征并復習文獻，旨在提高對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者女性，47歲。1年前無明顯誘因下出現雙下肢多發皮下質硬結節，以右下肢顯著，結節長徑1.0～2.0 cm，推之可活動，結節無融合，患處皮膚表面青紫色，有疼痛感，無瘙癢，潰爛?；颊呶从枳⒁猓院蠼Y節數量逐漸增多，累及雙上肢及腰背部(圖1)?；颊?個月前入院檢查，無發熱，咳嗽，咳痰，頭暈，乏力；全身淺表淋巴結未觸及腫大；鼻腔、鼻咽及口腔未見潰瘍和腫物。實驗室檢查：血常規和各項生化指標均在正常范圍，僅乳酸脫氫酶(LDH 271 U/L)輕度升高。胸部CT檢查未見明顯陽性發現，腹部B超未見肝脾及腹腔淋巴結腫大。全身PET-CT示：全身多處皮膚略顯增厚伴代謝輕度增高。行腰部皮下結節活檢，病理示：(后腰部)T細胞源性淋巴造血組織腫瘤，后經復旦大學附屬腫瘤醫院會診考慮為(皮膚)血管內具有NK細胞特征的大細胞淋巴瘤。遂行L-CHOP(左旋門冬酰胺酶-環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、地塞米松)方案化療，皮膚癥狀逐漸減低至消失。1個月前由于雙下肢再次出現類似癥狀，入院治療同時取右小腿皮下組織活檢，病理結果同上。

圖1 患者腰背部皮膚紅斑，以左側顯著，第一次皮膚活檢創面(箭頭)

1.2 方法 標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用SP法，所用抗體包括CD3、CD56、CD20、TIA-1、CD34、MPO、CD5、CD4、CD8、EBV-LMP1和Ki-67，一抗和試劑盒均購自福州邁新公司，按產品說明書操作，PBS代替一抗作陰性對照。EBER原位雜交試劑盒購自Dako公司，按產品說明書操作，EBV陽性對照為鼻咽癌組織。

2 結果

2.1 眼觀 送檢皮膚組織2小塊，長徑1.0～1.5 cm，皮膚表面及切面部分區域灰紅，質地中等。

2.2 鏡檢 皮膚真皮層及皮下脂肪組織中見較多擴張的小血管及毛細血管，管腔內充滿大量異型中等～大的單核淋巴細胞樣細胞及少量紅細胞。瘤細胞圓形或略不規則，胞質較少，略嗜雙色性；核形態相對一致，呈圓形或略不規則；核染色深呈細凝塊狀，部分可見1～2個小核仁，部分區域可見少數瘤細胞浸潤血管壁(圖2～4)；部分血管壁周圍可見少量正常小淋巴細胞浸潤。

2.3 免疫表型 血管腔內腫瘤細胞：CD3、CD56(圖5)、CD43、TIA-1(圖6)均陽性；CD2、CD7、CD4、CD8、CD20、Pax-5、EBV-LMP1均陰性。血管內皮細胞CD34陽性。Ki-67增殖指數>90%(圖7)。

2.4 原位雜交 腫瘤細胞核EBER分子原位雜交呈陽性(圖8)。

2.5 病理診斷 (右小腿)皮膚血管內NK細胞淋巴瘤。

3 討論

IVLCL是由Pflege等于1959年首次提出，當時以“系統性皮膚血管內皮細胞增生病”報道。后由Sepp等經基因重排檢測證實為淋巴造血細胞來源。約90%IVLCL為B細胞來源， WHO(2008)淋巴和造血組織腫瘤分類中將其歸類為彌漫性大B細胞淋巴瘤的一個獨特亞型，由于T細胞來源的非常少見，未將IVTCL歸為一個獨立的類型，而是將其臨時放入IVLBCL中簡要介紹。近年來，陸續有少數文獻報道NK細胞來源的血管內大細胞淋巴瘤，主要發生于皮膚，少數為中樞神經系統、骨髓及淋巴結。到目前為止，國外報道了12例發生于皮膚的IVNKL[3-9,14-18]，國內有9例報道[10-13]，加上本例共22例(表1)?；颊叽蟛糠譃閬喼奕耍cEBV感染密切相關，無TCR基因克隆性重排。

3.1 臨床特征 已報道的21例皮膚IVNKL患者年齡18～83歲，男女比為1 ∶2，平均發病年齡62.6歲。早期可無癥狀，臨床表現主要為軀干、四肢皮膚的皮疹、出血點、結節或斑塊等，部分患者有B癥狀(發熱、盜汗和體重減輕)，少數病例伴有肝脾腫大，骨髓累及以及中樞神經系統受累，通常無表淺淋巴結腫大及外周血異常[14-15]。實驗室檢查中，大部分指標均正常，僅部分患者血LDH異常升高。影像學檢查難有陽性發現，對實際診斷意義不大。本例患者與既往報道的病例臨床表現相似，主要為軀干和四肢皮膚多處暗紫色斑片或質硬斑塊，伴疼痛，余無其他不適，行病理活檢時才予以確診。

3.2 病理學特征 組織學改變為中等到大的異型淋巴細胞樣細胞聚集在皮膚血管腔內，包括小動脈、小靜脈及毛細血管，部分可位于中等血管腔內。瘤細胞核圓形或略不規則，染色質細凝塊狀，部分細胞染色質較淡，可見小核仁，細胞質量少，偏嗜堿，可見核分裂象。部分腫瘤細胞浸潤血管壁，但血管外極少查見腫瘤細胞。瘤細胞間常見纖維素性血栓，少數伴血管壁壞死。本例腫瘤細胞位于皮膚真皮及皮下組織的小血管腔內，可見瘤細胞浸潤血管壁現象，伴血管壁纖維素樣壞死和管腔內纖維素性血栓形成。免疫組化標記腫瘤細胞表達CD3、CD3ε、CD56，細胞毒性標志物穿孔素(perforin)、粒酶B(granzymeB, GrB)和T細胞內抗原1(TIA-1)陽性；少數病例CD4、CD8、CD43、CD2或CD30陽性[4-5,10-11,16]，B系標志物均陰性；CD31或CD34染色示腫瘤細胞位于血管內；Ki-67增殖指數高達90%～100%。IVNKL通常與結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤一樣與EBV感染有關，因此EBER分子原位雜交均陽性。本例IVNKL免疫組化染色示血管內腫瘤細胞CD3、CD56、CD43和TIA-1陽性，CD34染色顯示腫瘤細胞位于陽性染色的血管壁內，EBER陽性，符合NK細胞表型，均支持IVNKL的診斷。

圖2 腫瘤細胞位于真皮及皮下的小血管腔內 圖3 血管腔內充滿體積較大的異型淋巴樣細胞，核形態相對一致，圓形或略不規則，均質深染 圖4 部分腫瘤細胞浸潤血管壁，腔內見少量纖維素樣血栓 圖5 瘤細胞CD56陽性，SP法 圖6 瘤細胞TIA-1陽性，SP法 圖7 瘤細胞Ki-67增殖指數>90%，SP法 圖8 EBER分子原位雜交示瘤細胞核陽性

表1 22例皮膚IVNKL的臨床及隨訪資料

12～16.*每個具體病例信息不祥；CD3ε.表面CD3分子；EBER(+).EBV編碼的小RNA原位雜交陽性；CVAD.環磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+地塞米松；VP-16.依托泊苷；CODOX-M/IVAC.環磷酰胺、長春新堿、阿霉素、大劑量甲氨蝶呤/異環磷酰胺、依托泊苷和大劑量阿糖胞苷

3.3 鑒別診斷 由于IVNKL非常少見，臨床和病理容易誤診和漏診，需與以下疾病相鑒別：(1)血管內癌栓：IVNKL在血管腔內聚集，光鏡形態與轉移性癌栓相似，但轉移癌通常有原發病灶，免疫組化可以很好地鑒別兩者，前者表達淋巴系標志物，后者表達上皮標志物。(2)鼻腔原發的結外NK/T細胞淋巴瘤累及血管：兩者腫瘤細胞形態和免疫表型可完全一致，均可伴有腫瘤細胞嗜血管現象，但IVNKL腫瘤細胞主要位于血管內，結外NK/T細胞淋巴瘤除了血管累及外，腫瘤主體在血管外，結合臨床病史及光鏡下特點不難鑒別。(3)NK細胞白血?。喊籽〖毎＠奂把埽螒B及免疫組化表型與IVNKL相似，但骨髓象及外周血涂片可查見異型瘤細胞，而IVNKL很少有外周血、骨髓和淋巴結受累，且瘤細胞幾乎不出現于血管外。(4)皮膚炎性病變：兩者臨床表現相似，皮膚活檢可資鑒別，炎癥時可見淋巴細胞在淋巴管內聚集，而不是小血管且聚集的細胞主要為成熟的小淋巴細胞。(5)反應性血管內皮細胞瘤?。赫嫫せ蚱は陆M織內毛細血管簇狀和彌漫狀增生，血管內皮細胞呈腎小球樣增生伴有纖維素性血栓，但增生的內皮細胞與IVNKL瘤細胞形態不同，免疫組化標記更容易區別兩者。

3.4 發病機制 IVLCL的瘤細胞為什么只存在于血管內而不出現于血管外呢？有學者在對IVLBCL的研究中發現腫瘤細胞缺乏CD29和CD57黏附分子的表達，以此來解釋腫瘤細胞未浸潤到血管外的原因，相似的機制是否存在于IVNKL中還不太清楚。另有學者認為宿主CD11a/CD18受體缺乏導致腫瘤細胞不能溢出到血管外，但是有研究發現IVTCL中存在CD11a/CD18陽性，因此CD11a/CD18介導的機制也不能完全解釋其原因。從已報道的病例可以看出，IVNKL與EBV感染密切相關，EBV感染在這一腫瘤的發病過程中起了一定的作用[2]。由于總體病例很少，具體機制不詳，還需要收集更多的病例進行深度研究。

3.5 治療及預后 目前對于IVNKL的治療與IVLBCL相似，國際上多采用CHOP方案化療，多數患者初次化療均能獲得不同程度緩解，甚至完全緩解，但經過一定時間后疾病復發，再次同樣方案化療療效有所減低，因此需要試驗性應用其他方案。個別病例報道聯合蛋白酶抑制劑治療或干細胞移植治療，總體效果欠理想[5,8-9]。本例患者經病理確診后，臨床迅速予以L-CHOP方案化療及對癥支持治療，患者在第一個療程就獲得緩解，皮膚癥狀很快消失，但經過一定時間之后皮膚癥狀再次出現，后又同樣方案化療，效果亦較明顯，現隨訪觀察中。IVNKL是高級別淋巴瘤，總體預后較差，文獻報道的病例確診后將近一半的患者1年內死亡；4例患者存活超過1年，其中1例患者已死亡[3]；僅1例患者帶瘤生存3年[12]；本例患者因新近報道，目前狀況尚好，仍在觀察中。一般認為病變局限者預后較好，尤其是單純皮膚受損者；多系統受累者預后較差。因此，如臨床疑似本病應及時做皮膚病理活檢，明確診斷后予以系統性化療以提高患者的生存期。

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時間：2017-2-27 10:14

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170227.1015.050.html

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蔡兆根，男，副教授。Tel: (0552)3070209，E-mail: chzgen@163.com 汪向明，男，副主任醫師，副教授，通訊作者。E-mail: bbbwcx666@163.com

R 730.2

A

1001-7399(2017)02-0205-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.02.022

接受日期：2016-07-11