利多卡因治療難治性癲癇持續狀態的臨床觀察

黃亞輝，曾其昌，盧軍，王琴，彭瓊

利多卡因治療難治性癲癇持續狀態的臨床觀察

黃亞輝，曾其昌，盧軍，王琴，彭瓊

（湖南省腦科醫院癲癇診療中心，湖南 長沙 410007）

目的 探討利多卡因治療難治性癲癇持續狀態（RSE）的療效和安全性。方法 回顧性分析2012年12月～2015年12月住院搶救的18例成人RSE患者，評估使用利多卡因注射液控制RSE的療效及不良反應。結果 18例患者中，其中16例在60分鐘內完全得到控制，24小時無復發，2例連續治療24小時無效后轉ICU行氣管插管及全身麻醉治療，總有效率88.9%，其中1例出現Ⅰ度房室傳導阻滯，1例出現竇性心律不齊，不良反應發生率11.1%。結論 利多卡因靜脈注射能有效治療難治性癲癇持續狀態。

利多卡因；難治性癲癇持續狀態；療效；不良反應；回顧性分析

難治性癲癇持續狀態（refractorystatus epilepticus，RSE）目前尚無統一的定義，目前傾向性的看法是癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）發生后，用足量的2～3種一線抗癲癇持續狀態的藥物（地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯硝西泮等）治療后發作仍然沒有停止，持續1小時以上稱為難治性癲癇持續狀態（RSE）[1]，其死亡率達30%以上[2]。及時給予足量、恰當的抗癲癇藥物對控制RSE最為重要，能顯著降低該類患者的死亡率，改善預后。本研究將18例RSE患者使用利多卡因注射液的效果總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例為2012年12月～2015年12月期間住院搶救的RSE患者，所有入組患者均同時符合以下標準：①年齡≥18歲；②符合2007年中華醫學會編著的《臨床診療指南-癲癇病分冊》中關于癲癇持續狀態的診斷標準；③發作類型均為強直-陣攣發作。排除標準：有嚴重的心血管疾病。入選病例中男8例，女10例，年齡21～68歲，平均年齡（45.61±15.28）歲，其中腦外傷后5例，病毒性腦炎3例，化膿性腦炎2例，左側枕葉腫瘤1例，左側額葉動靜脈畸形1例，其他不明原因的6例；其中既往有癲癇病史者11例，均為停藥或不正規服用抗癲癇藥物的癲癇患者。

1.2 治療方法 入院后予心電監測、血氧飽和度監測、吸氧，保持呼吸道通暢，以及防治腦水腫、抗感染、維持水和電解質平衡等常規治療，所有患者治療全程行32導頭皮視頻腦電圖監測。治療上予咪達唑侖注射液（江蘇恩華生產，國藥準字H10980025）按照0.1 mg/kg～0.2 mg/kg靜脈推注，0.1～0.6 mg/（kg·h）的速度持續靜脈泵注，15分鐘后未能完全控制發作，則加用丙戊酸鈉針（杭州賽諾菲生產，國藥準字J20080103）聯合治療，丙戊酸鈉針的用法為先予400 mg～800 mg靜脈推注，然后5%葡萄糖注射液50 mL+丙戊酸鈉針400 mg按照6.25 mL/h的速度持續泵入，連續聯合使用1小時以上仍有頻繁癲癇發作，發作期及發作間期意識不恢復。之后改用利多卡因注射液（國藥集團容生制藥生產，國藥準字H20043676）治療，利多卡因注射液的用法為先予50 mg緩慢靜推，然后以10%利多卡因注射液500 mg+5%葡萄糖溶液100 mL以100 mg/h～200 mg/h的速度持續泵注，根據抽搐及耐受情況調整滴速，同時鼻飼奧卡西平（北京四環制藥生產，國藥準字20051518）、左乙拉西坦[優比時（珠海）制藥生產，國藥準字J20150003]等抗癲癇藥物，完全終止發作并連續使用24小時候后開始減量，48小時內停藥。治療期間詳細記錄發作情況，密切觀察血壓、心率、血氧飽和度、心電圖、血常規、肝腎功能、電解質。

2 結果

以臨床癥狀消失同時視頻腦電圖監測未見電發作為癲癇持續狀態終止的判定標準。18例患者中，其中10例在30分鐘內癲癇持續狀態完全得到控制，累計16例在60分鐘內完全得到控制，2例連續治療24小時無效后轉ICU行氣管插管及全身麻醉治療，總有效率88.9%，其中1例出現I度房室傳導阻滯，1例出現竇性心律不齊，不良反應發生率11.1%，在嚴密心電、血氧飽和度等監測下繼續使用利多卡因治療，未出現惡化趨勢，停藥后不良反應癥狀消失。

3 討論

癲癇持續狀態（SE）多發生于癲癇患者，最常見的原因是不恰當地停用抗癲癇藥物或腦外傷、腦炎、腦卒中、腦腫瘤所致，不規范地服用抗癲癇藥物、疲勞、大量飲酒、精神緊張、孕產等因素也可誘發。隨著對癲癇持續狀態的基礎研究不斷深入，目前對癲癇持續狀態的發病機制有了更多的認識，近年國內外研究主要集中在神經遞質及神經肽及其受體上，促進癲癇發作的神經遞質主要有：谷氨酸、門冬氨酸、牛磺酸、乙酰膽堿等，抑制癲癇發作的神經遞質主要有：多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、甘氨酸、?-氨基丁酸等。促進癲癇發作的神經肽有：生長抑素、鈴蟾肽、腦啡肽等，抑制癲癇發作的神經肽有：促甲狀腺素釋放激素，促腎上腺皮質激素等。

癲癇持續狀態（SE）是神經內外科、急診科常見危急重癥之一，持續驚厥可產生不可逆性腦神經元損害，嚴重時可危及生命。而癲癇持續狀態一旦轉變為難治性癲癇持續狀態，則危害性更大，死亡率更高，并且驚厥持續時間越長，搶救成功的可能性越小，因而難治性癲癇狀態治療的首要任務就是要迅速終止發作[3]。常規抗癲癇治療對絕大部分癲癇持續狀態是有效的，但極少數患者效果不明顯，對于常規治療無效的難治性癲癇持續狀態患者，如何快速終止發作一直是臨床研究的熱點和難點。地西泮一直是治療癲癇持續狀態的傳統首選藥物，但療效不盡滿意[4]，近年來大量的臨床研究顯示咪達唑侖治療癲癇持續狀態效果優于地西泮[5-6]，咪達唑侖是一種作用較強的短效苯二氮卓類藥物，其主要是通過GABA神經遞質發揮抗癲癇作用，其臨床特點主要有：①起效快，5分鐘內出現藥理學效應，5～15分鐘出現癲癇作用；②代謝快，半衰期1.5 h～3.5 h，不容易出現體內蓄積效應。有研究顯示咪達唑侖治療難治性癲癇持續狀態患者有效率可達71%～97%，目前臨床上已有咪達唑侖逐漸取代地西泮應用于癲癇持續狀態的趨勢。丙戊酸是一種廣譜的抗癲癇藥物，其應用于難治性癲癇持續狀態已有較為悠久的歷史，其治療效果也得到廣泛的認同，丙戊酸的作用機制主要是通過調節鈣離子和鈉離子通道及抑制?-氨基丁酸的傳遞而起到抗癲癇的作用，丙戊酸透過血-腦脊液屏障是通過主動飽和的機制，其最大穿透濃度75 mg/L，其在腦脊液中的半衰期為6～16 h，較多的研究表明丙戊酸治療難治性癲癇持續狀態的有效率與咪達唑侖是相當的，且二者的作用效果范圍還存在非重疊區，本組研究病例均選自先后并同時使用咪達唑侖、丙戊酸鈉后仍未能控制發作的難治性癲癇患者，該類患者治療難度大，可供選擇的治療方案較少。1955年，Bernhard等首先提出利多卡因能夠終止癲癇持續狀態的發作[7]，近年來國內外較多文獻報道利多卡因用于治療癲癇持續狀態[8-9]，而本研究中發現對于咪達唑侖、丙戊酸鈉治療均無效的難治性癲癇持續狀態患者，改用利多卡因治療效果好，60分鐘內88.9%的癲癇持續狀態患者驚厥完全得到控制，且不良反應發生率低、程度輕、預后好。

利多卡因的藥理機制[10]為競爭性抑制電壓門控Na+通道，減少Na+內流，同時促進K+外流，從而改變Na+內流及K+外流間的平衡，使膜電位趨于穩定，最終阻止放電的擴散，達到控制癲癇發作的目的。利多卡因在體內半衰期短，作用快，體內蓄積少，對呼吸抑制小，所以有呼吸功能不全的難治性癲癇持續狀態可選擇利多卡因治療，但利多卡因控制癲癇發作存在濃度依賴性，低濃度時有抗癲癇作用，而濃度在15 mg/L以上則有誘導癲癇發作的可能[11]，這可能與利多卡因減少K+外流到細胞間隙，增加細胞外K+含量及神經元內線粒體的代謝，從而提高興奮性神經遞質的濃度，使得其他神經元開始癲癇活動有關。在臨床應用過程中應嚴密監測生命體征，條件允許的盡量進行血藥濃度監測，靜脈應用利多卡因同時鼻飼奧卡西平、左乙拉西坦、托吡酯等抗癲癇藥物，盡可能在最短的時間內將其減量并停用，以減少心血管風險。盡管利多卡因能有效終止癲癇發作，且無明顯的呼吸抑制及意識障礙，但由于其存在的心血管風險而不能作為癲癇持續狀態的首選藥物，只有在常規抗癲癇藥物治療無效時方可考慮使用。

綜上所述，當常規的抗癲癇藥物治療難治性癲癇持續狀態無效時，尤其對合并意識障礙、肺部疾病或嚴重肺功能障礙的患者，在排除嚴重的心血管疾病后，在危急時刻，利多卡因可作為一種可行的治療方案供臨床選擇。當然，由于本研究的局限性及病例數過少，仍有待于多中心、隨機雙盲實驗去進一步證實其療效及安全性。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.28.044