8—iso—PG、ET—1等在慢阻肺急性加重期并發(fā)肺動脈高壓中的相關(guān)性研究

朱立成

摘要：目的 探討8-iso-PG（8-異前列腺素）、血管內(nèi)皮素ET-1等指標(biāo)在慢阻肺急性加重期并發(fā)肺動脈高壓中的相關(guān)性。方法 將AECOPD并發(fā)PAH患者65例按肺動脈壓力水平分為并發(fā)輕、中、重度PAH組三組，另取20例門診及住院部慢性阻塞性肺疾病急發(fā)不并發(fā)肺動脈高壓的患者作為參照病例，分析8-iso-PG、ET-1等相關(guān)指標(biāo)之間的相關(guān)性。結(jié)果 研究顯示單純AECOPD患者血清中8Iso-PG、ET-1全部低于并發(fā)PAH組的患者，存在明顯差異（P<0.05），AECOPD并發(fā)PAH組中8-iso-PG、ET-1水平與FEV1、FVC、PcO2無相關(guān)性（P>0.05），與PO2、6MWD呈線性負(fù)相關(guān)（P<0.05），與肺動脈壓力呈正相關(guān)（r=0.462，P<0.01；r=0.397，P<0.05），經(jīng)Pearson相關(guān)分析表明：8-iso-PG、ET-1水平與PASP呈正相關(guān)性。結(jié)論 8-iso-PG、ET-1等指標(biāo)同AECOPD并發(fā)PAH病情程度呈相關(guān)性，可作為病情監(jiān)測及治療評估的良好指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：8-iso-PG； ET-1；慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；氧化應(yīng)激

慢性阻塞性肺疾病（COPD） 是呼吸科常見的慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，病死率較高，并給患者及其家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)預(yù)測到2030年慢性阻塞性肺病將成為全球第三大首要死亡的原因[2]。COPD發(fā)病機制的一些環(huán)節(jié)仍不十分明確，氧化、抗氧化失衡理論日益受到重視成為研究的關(guān)注熱點，肺動脈高壓（PAH）的形成機制在慢阻肺的疾病發(fā)展過程中也十分重要， 8-iso-PG（8-異前列腺素）僅在氧化應(yīng)激水平升高時大量生成，是一種能夠準(zhǔn)確穩(wěn)定反映慢阻肺患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)的特異性標(biāo)記物[3-4]，肺血管重塑又導(dǎo)致COPD患者肺動脈高壓（PAH），肺動脈內(nèi)皮損傷又是導(dǎo)致PAH血管重構(gòu)的重要機制之一，血管內(nèi)皮素在低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；動物試驗[5-7]證明抑制氧化應(yīng)激能夠改善肺血管重塑或者阻止肺動脈高壓的發(fā)展，目前評價AECOPD并發(fā)PAH的指標(biāo)研究較少，慢阻肺患者的肺功能指標(biāo)與肺動脈壓力嚴(yán)重程度不相關(guān)，以作為氧化應(yīng)激標(biāo)記物及等一起研究的文獻(xiàn)很少，故本研究以慢阻肺急發(fā)并發(fā)肺動脈高壓患者為研究對象觀察氧化應(yīng)激標(biāo)記物8-iso-PG（8-異前列腺素）、血管內(nèi)皮素ET-1等一些指標(biāo)之間的關(guān)系，以現(xiàn)報道如下：

1資料與方法

1.1一般資料 2014年12月～2016年5月本院呼吸科住院AECOPD并發(fā)PAH患者65例，單純AECOPD不并發(fā)PAH患者20例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[1]制定；年齡18～85歲；肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南[8]：肺動脈壓力水平以心超檢查中的PASP值分三組：正常PAH組：PASP<35 mmHg；輕度PAH組：35 mmHg≤PASP<50 mmHg；中度PAH組：50 mmHg≤PASP<70 mmHg；重度PAH組：PASP≥70 mmHg。排除合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，左心功能不全、心肌梗塞、冠心病、房顫等心血管疾病，肝腎疾病，精神異常者，內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)疾病，孕婦、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者。分為：①AECOPD并發(fā)PAH組：共65例，男性42例，女性23例，平均年齡（72.93±7.31）歲，病程3～15年，平均（8.09±3.35）年；②單純AECOPD組：共20例，男性13例，女性7例，平均年齡（71.79±7.24）歲，病程4～16年，平均（8.11±3.47）年。再根據(jù)彩色多普勒超聲心動圖測定PASP的水平，將入選的AECOPD并發(fā)PAH患者再分為3組：并發(fā)輕度PAH組21例，并發(fā)中度PAH組22例，并發(fā)重度PAH組22例，以上各組病例的患者資料具有可比性（P>0.05）。

1.2方法

1.2.1一般性觀察項目：記錄患者年齡、性別等基本信息資料，常規(guī)檢查如血常規(guī)、肝腎功能、CRP、CRPH、PCT、凝血功能、血氣分析、pro-BNP化驗指標(biāo)，行胸部CT、心電圖、肺功能、心超等輔助檢查。

1.2.2 8-iso-PG、血管內(nèi)皮素ET-1的測定：取清晨空腹肘靜脈血3 ml，室溫靜置1h后2000 r/min離心15 min，吸取血清于Ependof管中，-80℃冰箱保存待測。采用ELISA法測定血清中8-iso-PG和血管內(nèi)皮素ET-1濃度。所有標(biāo)本嚴(yán)格按照ELISA 試劑盒說明書測定方法操作。

1.2.3 心臟彩超的測定：采用彩色多普勒心超機測定三尖瓣最大返流速度（V），據(jù)簡化伯努利公式肺動脈收縮壓（PASP）=4V2+右心房壓。右心房增大時PASP=4V2+l0，右心房正常時PASP=4V2+5。

1.2.4統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單純AECOPD組與AECOPD并發(fā)PAH組一般資料的比較，見表1。

2.2 以肺動脈壓力程度分組進行血清中8Iso-PG、ET-1水平的比較，重度PAH組血清8iso-PG及ET-1水平均顯著高于單純AECOPD組及輕中度PAH組（均P<0.01）；中度PAH組血清8iso-PG及ET-1水平顯著高于單純AECOPD組（P<0.01），高于并發(fā)輕度PAH組（P<0.05）；并發(fā)輕度PAH組8iso-PG及ET-1水平明顯高于單純AECOPD組（P<0.05）。見表2。

2.3 AECOPD并發(fā)PAH組中8-iso-PG、ET-1與相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析，AECOPD并發(fā)PAH組中8-iso-PG、ET-1水平與FEV1、FVC、PCO2、PO2、6MWD、PASP采用Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示AECOPD并發(fā)PAH組中8-iso-PG、ET-1水平與FEV1、FVC、PCO2無相關(guān)性（P>0.05），與PO2、6MWD呈線性負(fù)相關(guān)（P<0.05），與肺動脈壓力呈正相關(guān)（r=0.462，P<0.01；r=0.397，P<0.05），由此說明肺功能、血氣分析部分指標(biāo)在病情評估中的作用有限，見表3。

3討論

“生物標(biāo)志物”已經(jīng)成為一個研究和治療慢性阻塞性肺疾病（COPD） 的熱門話題[9]，而氧化應(yīng)激是COPD重要的發(fā)病機制，多種類型肺動脈高壓中也都存在著氧化應(yīng)激狀態(tài)[10]，與肺血管重塑、肺血管調(diào)節(jié)失常均相關(guān)[3，11]，伴隨著氧化應(yīng)激的增加 ROS相應(yīng)增加激活相關(guān)炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，促進氣道上皮細(xì)胞損傷或平滑肌細(xì)胞增殖，這些影響最終可能形成氣流限制、氣道狹窄和血管重建，最終形成PAH的發(fā)生發(fā)展[12]。DeMarco等[5]做了氧化應(yīng)激的動物模型，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因（mRren2）27大鼠肺動脈壓升高、肺血管重塑，而抑制氧化應(yīng)激可以控制肺動脈高壓的發(fā)展。由于8-iso-PG僅在氧化應(yīng)激加重時可大量生成，血清、尿、呼出氣均能檢測到，與肺動脈高壓的發(fā)病機制相關(guān)，故可以選為評價指標(biāo)，雖然既往有一些8-異前列腺素與慢阻肺相關(guān)的研究[13]但未明確以并發(fā)肺動脈高壓患者為研究對象，且設(shè)計也不合理、標(biāo)準(zhǔn)不準(zhǔn)確等諸多問題影響結(jié)果；理論上推測8-iso-PG可以作為AECOPD并發(fā)PAH病情程度的監(jiān)測及治療評估的生物標(biāo)志物，把相關(guān)指標(biāo)放在一起研究比較有臨床意義。

AECOPD并發(fā)PAH單憑患者癥狀、體征等臨床診斷困難，臨床常用的肺功能、血氣分析部分指標(biāo)在病情評估中的作用有限，全身炎癥反應(yīng)指標(biāo)CRP、proBNP、血氣分析PO2與AECOPD患者肺動脈高壓病情程度也存在一定關(guān)系，疾病的早期篩查和診斷干預(yù)可顯著改善患者預(yù)后，因此生物標(biāo)記物在AECOPD并發(fā)PAH的臨床應(yīng)用是十分有意義的。通過本次研究我們發(fā)現(xiàn)8-iso-PG、ET-1等指標(biāo)同AECOPD并發(fā)PAH病情程度呈相關(guān)性，且與心超的結(jié)果具有正相關(guān)性說明是一個臨床很好的監(jiān)測替代指標(biāo)，可作為病情監(jiān)測評估及治療的良好參考，聯(lián)合監(jiān)測有著重要的臨床意義。氧化應(yīng)激在AECOPD并發(fā)肺動脈高壓形成過程中起到一定作用，詳細(xì)機理可進一步進行相關(guān)研究。

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編輯/羅茗柯