鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療玫瑰痤瘡療效評(píng)價(jià)

焦 燁 閔仲生

?

鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療玫瑰痤瘡療效評(píng)價(jià)

焦 燁1閔仲生2

玫瑰痤瘡是一種累及面部皮膚血管和毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病，該病早期可表現(xiàn)為面部陣發(fā)性潮紅或持久性紅斑，繼而出現(xiàn)丘疹、膿皰，病久可產(chǎn)生以鼻贅為特征的肥大增生性改變。臨床上分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型四種類型[1]，其中以紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型最為多見。常規(guī)治療方法包括外用甲硝唑、壬二酸、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，口服抗生素、維甲酸，聯(lián)合激光，手術(shù)等。為探求一種有效、安全、簡(jiǎn)便的治療方法，本研究采用相互對(duì)照的方法，運(yùn)用鹽酸米諾環(huán)素膠囊聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片對(duì)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及丘疹膿皰型的玫瑰痤瘡患者進(jìn)行治療，取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有患者均來(lái)自2016年3～9月江蘇省中醫(yī)院皮膚科門診就診的患者，均符合2004年美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專家委員會(huì)(NRSEC)制定的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的分型標(biāo)準(zhǔn)[1]：(1)紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型：以面中部陣發(fā)性潮紅或持久性紅斑為基本特征，伴或不伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張；(2)丘疹膿皰型：在面中部持久性紅斑的基礎(chǔ)上分布有暫時(shí)性丘疹膿皰，常伴有燒灼和刺痛感。標(biāo)準(zhǔn)建議細(xì)化，列出明細(xì)。共75例入選，男9例，女66例，年齡19～63歲，平均(37.36±9.86)歲，病程1個(gè)月～25年，平均(3.42±2.45)年，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張組39例，丘疹膿皰組36例，兩組患者在性別、年齡、病程、嚴(yán)重程度方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；年齡<18歲的患者；近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、抗生素的患者以及對(duì)四環(huán)素類藥物過(guò)敏的患者；高血壓、醛固酮癥、肌病、低血鉀患者及合并其他嚴(yán)重的心、肝、腎疾病者。所有患者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)所有受試患者予鹽酸米諾環(huán)素膠囊(商品名：玫滿，惠氏制藥有限公司生產(chǎn))50 mg日2次口服，復(fù)方甘草酸苷片(商品名：美能，丘山片劑株式會(huì)社生產(chǎn))50 mg日3次，口服，連續(xù)服用6周，并告知患者治療過(guò)程中避免日光暴曬，忌食辛辣刺激食物，保持心情舒暢。分別于治療前及治療后第2、4、6周末計(jì)算患者臨床評(píng)分及治療指數(shù)，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家玫瑰痤瘡協(xié)會(huì)專家委員會(huì)(NRSEC)制定的臨床評(píng)分卡計(jì)分[2]主要癥狀：陣發(fā)性潮紅、非暫時(shí)性紅斑、丘疹和膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張，按照無(wú)、輕、中、重度分別計(jì)為0、1、2、3分(具體評(píng)分方法見表1)；次要癥狀：灼熱或刺痛感、斑塊、皮膚干燥、腫脹、眼部表現(xiàn)、面部外周累及、肥大增生性改變按無(wú)或有分別計(jì)為0或1分，醫(yī)師和病人自我評(píng)估按無(wú)、輕、中、重依次評(píng)為0、1、2、3分，總分相加為患者總評(píng)分。療效指數(shù)=(治療前-治療后)評(píng)分/治療前評(píng)分×100%。治愈：療效指數(shù)≥90%，顯效：療效指數(shù)為60%～89%，有效：療效指數(shù)20%～59%，無(wú)效：治療指數(shù)<20%。有效率=(治愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 主要癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

所有患者在接受治療后第2、4、6周后的有效率分別為12%，52%，80%(見表2)，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張組在治療第2、4、6周后的有效率分別為15.4%、 41.0%、69.2%，丘疹膿皰組在治療第2、4、6周后的有效率分別為8.3%、63.9%、91.7%，在治療2周后紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張組和丘疹膿皰組療效差別無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，在治療4周、6周后兩組間療效差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，丘疹膿皰組療效優(yōu)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張組，見表3。

表2 75例患者在治療第2，4，6周后的治療效果 例

不良反應(yīng)：治療過(guò)程中有2例患者出現(xiàn)肌肉無(wú)力、下肢水腫，1例出現(xiàn)胃腸道不適癥狀，均能耐受并完成治療，癥狀在停藥后消失。

表3 紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型及丘疹膿皰型患者在治療第2、4、6周后的療效比較

3 討論

玫瑰痤瘡患者皮損中存在大量抗菌肽，其水解產(chǎn)物L(fēng)L-37有非常強(qiáng)的前炎癥作用，可促進(jìn)血管生成和炎癥細(xì)胞趨化，導(dǎo)致炎癥性紅斑、丘疹和膿皰。四環(huán)素治療玫瑰痤瘡的有效性已得到廣泛證實(shí)[4]，其機(jī)制在于它的抗炎活性而非抗菌活性，可通過(guò)下調(diào)IL-1和TNF-α等炎癥細(xì)胞因子，抑制中性粒細(xì)胞趨化、降低基質(zhì)金屬蛋白酶(MMp)活性、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成而減少炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，并可通過(guò)抑制MMp的活性達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)活性的作用，從而抑制血管擴(kuò)張和新生，亦可用于治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型，亞抗生素劑量即可起效[5]，與常規(guī)劑量不同的是，亞抗生素劑量的多西環(huán)素不會(huì)引起細(xì)菌耐藥及菌群失調(diào)[6]，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療[7]，Linden等[8]研究發(fā)現(xiàn)40 mg每日劑量的多西環(huán)素和100 mg每日劑量的米諾環(huán)素在治療玫瑰痤瘡的療效及安全性方面無(wú)顯著差異, 但在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率和患者報(bào)道的結(jié)局指標(biāo)(PROs)方面，米諾環(huán)素的反應(yīng)優(yōu)于多西環(huán)素。

復(fù)方甘草酸苷是從甘草中提取的復(fù)合物，其主要成分甘草酸可抑制抗體(IgG、IgE)生成，多靶點(diǎn)地抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制炎性細(xì)胞因子(TNF、NF-kB等)和炎癥介質(zhì)(PG、HA、CO等)的生成，以及對(duì)抗炎癥介質(zhì)的致炎作用，并可通過(guò)對(duì)抗應(yīng)激下調(diào)的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量，競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖皮質(zhì)激素的各種代謝失活酶活性而產(chǎn)生皮質(zhì)激素樣作用，且能通過(guò)抑制高遷移率族蛋白1(HMGB1)抗炎保肝，廣泛運(yùn)用于過(guò)敏性紫癜、濕疹、蕁麻疹、銀屑病等炎癥性及變態(tài)反應(yīng)性皮膚病[9，10]，但運(yùn)用于玫瑰痤瘡的報(bào)道尚罕見，本研究將其與鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合用于治療玫瑰痤瘡，旨在協(xié)同米諾環(huán)素加強(qiáng)抗炎作用并減輕不良反應(yīng)。研究結(jié)果顯示兩者聯(lián)合使用6周取得了滿意的臨床療效，對(duì)于丘疹膿皰型患者的有效率(91.7%)高于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型(69.2%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能是由于兩者皮損產(chǎn)生的機(jī)制不同而造成的，對(duì)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者，可聯(lián)合運(yùn)用脈沖激光、口服小劑量異維A酸、局部外用α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、口服β受體阻滯劑、皮損處注射肉毒素A等治療方法[11]，或能取得更為滿意的療效，但其安全性和有效性尚需要更多的臨床驗(yàn)證。

總結(jié)：鹽酸米諾環(huán)素聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療玫瑰痤瘡安全、有效、簡(jiǎn)便，患者依從性高，且對(duì)于丘疹膿皰型患者的療效優(yōu)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型，值得臨床參考應(yīng)用。

[1] Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: Report of the national rosacea society expert committee on the classification and staging of rosacea[J]. J Am Acad Dermatol,2002,46(4):584-587.

[2] Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard grading system for rosacea: report of the national rosacea society expert committee on the classification and staging of rosacea[J]. J Am Acad Dermatol,2004,50(6):907-912.

[3] Del Rosso JQ, Schlessinger J, Werschler P. Comparison of anti-inflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea[J]. J Drug in Dermatol:2008, 7(6): 573.

[4] Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian clinical practice guidelines for rosacea[J]. J Cutan Mae Surg,2016,20(5):432-445.

[5] Alikhan DA, Kurek L, Feldman SR. The role of tetracyclines in rosacea[J]. Am J Clin Dermatol,2010, 11(2):79-87.

[6] Fowler JF. Anti-inflammatory dose doxycycline for the treatment of rosacea[J]. Exp Rev Dermatol,2014,2(5):523-531.

[7] Mckeage K, Deeks ED. Doxycycline 40 mg capsules (30 mg immediate-release/10 mg delayed-release beads): anti-inflammatory dose in rosacea[J]. Am J Clin Dermatol,2010,11(3):217-222.

[8] van der Linden MM, van Ratingen AR, van Rappard DC, et al. DOMINO, doxycycline 40 mg vs minocycline 100 mg in the treatment of rosacea: a randomised, single blinded, non-inferiority trial, comparing efficacy and safety[J]. Br J Dermatol,2016,31(10):15155.

[9] 張明發(fā), 沈雅琴, 張艷霞. 甘草及其有效成分的皮膚藥理和臨床應(yīng)用[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究, 2013, 36(2):146-156.

[10] 甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家委員會(huì). 甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(5):1-9.

[11] Layton A, Thiboutot D. Emerging therapies in rosacea[J]. J Am Acad Dermatol, 2013, 69(6):57-65.

(收稿：2016-10-26 修回：2016-11-25)

1南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京，210000 2江蘇省中醫(yī)院皮膚科，南京，210000

閔仲生，E-mail: minzhsh@sina.com