生長抑素及其類似物在急性胰腺炎治療中的研究進展

李松霏 李文波 董倩倩 劉曉峰

·綜述與講座·

生長抑素及其類似物在急性胰腺炎治療中的研究進展

李松霏 李文波 董倩倩 劉曉峰

急性胰腺炎(AP)是常見的消化道疾病，發病率逐年升高，輕者可為自限性，重者可導致炎癥反應綜合征、多器官功能衰竭等嚴重并發癥而危及生命。根據2013年美國AP指南[1]，將有局部并發癥和(或)有一過性(<48 h)器官衰竭的患者定義為中度AP(MSAP)，將有持續(>48 h)器官衰竭的患者定義為重度AP(SAP)。在治療上，對膽源性胰腺炎可行內鏡下乳頭括約肌切開、鼻膽管引流等治療，效果良好[2-3]；對于飲酒、高脂血癥等引起的AP，尤其是SAP，目前主要為支持和對癥治療，如液體復蘇、早期營養支持等[3]，合并感染性壞死時需要清創引流及應用抗生素等[4]。生長抑素(somatostatin, SS)及其類似物被廣泛應用于AP的治療，但對其臨床療效、作用機制、應用劑量及應用時間等方面仍存在爭議，本文就此做一綜述。

一、生長抑素及其類似物在AP治療中的臨床療效

1980年，Limberg和Kommerell[5]率先應用SS治療AP，給予14例AP患者持續靜脈注射SS，患者病死率和并發癥發生率明顯降低，相關生物化學指標得到明顯改善。之后不斷涌現許多關于SS及其類似物奧曲肽(octreotide,OCT)治療AP的研究。幾乎所有動物實驗均顯示SS或OCT對AP治療效果良好[6]。臨床試驗中，較多的研究顯示SS或OCT對AP具有改善癥狀、縮短住院日、降低病死率等作用。Li等[7]對2011年以前的相關臨床試驗進行總結，共14項臨床研究，其中9項研究顯示SS或對AP臨床癥狀、并發癥、病死率及住院天數均有效，5項研究顯示在上述方面沒有明顯改善。但這項研究因樣本量較少，且給藥時間及給藥劑量差別較大，故研究質量不高。2011年至今，有3項較大樣本的臨床研究[8-10]，其結果顯示OCT在降低病死率、改善臨床癥狀、減少并發癥、縮短住院時間等方面均有明顯的作用。

1．改善癥狀，縮短住院時間：一項包含120例MSAP患者的隨機研究顯示，應用OCT 300 μg皮下注射，3次/d，與100或200 μg相比，能夠緩解腹痛等癥狀；300 μg組住院時間為12 d，100及200 μg組住院時間為19 d，提示應用OCT可縮短AP患者的住院時間，但差異無統計學意義[11]。近期有研究顯示OCT具有止痛作用[12]，同時還能夠快速緩解惡心、嘔吐等癥狀[13]。Paran等[14]的病例對照研究顯示，應用OCT100 μg皮下注射，3次/d，SAP患者的住院天數(20.6 d)明顯短于對照組(33.1 d)，差異有統計學意義。

2．降低SAP的發生率：AP患者若進展為SAP，預后差，甚至死亡。有兩項較大樣本的臨床隨機對照試驗，其中一項包含302例非SAP患者，應用OCT 50 μg 3 d，與對照組相比，SAP的發生率明顯降低[8]。另一項研究將預期發展為SAP患者隨機分為對照組、低劑量OCT組(25 μg/h，共7 d)和高劑量OCT組(50 μg/h，3 d，25 μg/h，4 d)，結果高劑量OCT的SAP發生率明顯降低[9]。這兩項大樣本隨機對照試驗均表明OCT可阻止MAP向SAP發展，降低SAP發生率。

3．減少SAP的并發癥，降低病死率：對于SAP，常合并多種并發癥，病死率高。病例對照研究顯示，OCT組敗血癥發生率(24%)及急性呼吸窘迫綜合征發生率(28%)明顯低于對照組(76%和56%)，病死率亦明顯降低(8%和32%)，均有統計學意義[14]。分別針對SS和OCT作用效果的兩項Meta分析指出，8個對SS的臨床研究結果顯示病死率可從22.7%降至9.8%；6個對OCT的臨床研究結果均為陰性，但將這6項臨床試驗的數據合在一起，則顯示OCT可明顯降低SAP的病死率(由25.6%降至14.4%)[15]。近期一項包含204例SAP患者的回顧性研究結果顯示，應用OCT可明顯減輕胰腺壞死的進展，降低病死率[10]。

既往的臨床試驗亦有較多陰性結果，有代表性的即為一項包含302例患者的隨機雙盲多中心臨床試驗[16]。該試驗納入的對象為MSAP和SAP發病≤96 h患者，隨機分為對照組、OCT3×100 μg/d和3×200 μg/d組，皮下給藥7 d。研究結果顯示，在胰腺炎癥狀、并發癥、住院天數及病死率等方面，試驗組和對照組差異無統計學意義。該試驗納入的患者發病時間較長，且給藥劑量較低，給藥途徑為皮下，這些均影響OCT的作用效果。

二、生長抑素及其類似物治療AP的作用機制

SS和OCT用于治療AP，通常認為其能夠抑制胰液分泌，減輕胰腺的自我消化[14]。正常的胰腺腺泡細胞能夠合成、分泌大量的消化酶，但在AP時，尤其SAP，胰腺腺泡細胞大量壞死，僅有少量具有功能的腺泡細胞，因此其合成和分泌功能明顯減弱[17]。近來研究表明，SS和OCT可能通過多種途徑抑制炎癥因子的分泌從而在AP的治療中發揮重要作用[18-22]。另外，研究顯示，SS可減輕腸道黏膜水腫、出血、炎細胞浸潤等，改善腸道功能，從而減少細菌的滋生，保護腸道黏膜屏障的完整性，降低腸道細菌易位的發生率，減少繼發感染的發生[23]。SS和OCT在AP治療中的可能作用環節參見圖1所示。

圖1 AP的發病機制和生長抑素及其類似物可能的作用環節

三、生長抑素及其類似物在AP治療中的具體應用

1．應用時機：動物實驗顯示SS和OCT對AP治療效果顯著，但在臨床試驗中，SS和OCT對AP的療效不一。分析原因可能與其應用時機不同有關。在動物實驗中，AP模型制造成功后即應用SS，應用時間較早；但在臨床中，并不是所有的患者都能及時就診，藥物應用較晚，因此可能影響SS的治療效果[6,24]。為驗證這一問題，Kafali等[25]用小鼠制造AP模型，研究OCT起始用藥時間和其療效的關系。結果顯示，在AP發病24 h內用OCT可獲得較好的療效，發病后48 h給藥組與對照組各項指標差異無統計學意義，因此推斷SS和OCT給藥時間越早，治療AP的效果越好。

2．應用途徑：SS半衰期較短，臨床應用多為持續靜脈滴注，而OCT因半衰期較長，臨床中有皮下注射和靜脈滴注兩種應用途徑。OCT在治療肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者的臨床和藥代動力學研究結果顯示，患者處于低血容量和循環衰竭狀態時，皮下注射給藥影響藥物的吸收，效果欠佳[26]。AP患者，尤其是SAP，常合并有效血容量不足，嚴重者可有休克，因此在AP治療中OCT持續靜脈給藥可能優于皮下注射。

3．應用劑量：SS和OCT治療AP的劑量從300～1 500 μg/d不等，療效差異較大。Wang等[9]的隨機對照試驗結果顯示，由AP進展為SAP的發生率在高劑量OCT組(50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d)較低劑量組(25 μg/h 7 d)和對照組明顯降低。另外一項針對AP患者的臨床試驗亦顯示，給予低劑量OCT(25 μg/h)，患者的臨床癥狀及生物化學指標好轉不明顯，如將OCT用量加倍(50 μg/h)后，患者癥狀及指標明顯好轉[8]。由此可知，高劑量SS對AP的治療效果更佳，在改善臨床癥狀、預后及生物化學指標等方面均優于低劑量SS。

4．應用時間：SS和OCT應用時間從5～14 d不等，甚至有的在整個住院期間一直應用，具體療程或停藥時機并無統一標準。SS作為體內的抗炎物質，在AP患者的外周血中含量明顯低于正常人[7]，尤其是長期飲酒、肥胖等高危人群血SS水平更低[8]。多項臨床研究顯示，快速提升患者外周血SS濃度有助于AP患者的恢復。當患者外周血SS濃度接近正常時，患者的臨床癥狀及生物化學指標均得到明顯的好轉[7-9]。Wang等[9]的研究顯示，應用OCT 50 μg/h 3 d+25 μg/h 4 d，患者除可獲得理想的臨床療效外，外周血SS濃度亦可接近正常，因此可常規經驗性用藥7 d。但是，每個患者病情輕重不一，且存在個體差異，要想做到個體化治療，最好監測每位患者的外周血SS濃度來指導用藥。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.018

250031 遼寧錦州，錦州醫科大學濟南軍區總醫院研究生培養基地(李松霏)；濟南軍區總醫院消化內科(李文波、董倩倩、劉曉峰)

共同第一作者：李文波

劉曉峰，Email：liuxf0531@126.com

2016-01-07)