乙型肝炎病毒感染與慢性胰腺炎發病風險的關系

謝潔 李成忠 劉皓澤 徐愛靜

·論著·

乙型肝炎病毒感染與慢性胰腺炎發病風險的關系

謝潔 李成忠 劉皓澤 徐愛靜

目的 探討乙型肝炎病毒(HBV)既往感染與慢性胰腺炎(CP)發病風險的關系。方法 收集2015年1月至2016年10月第二軍醫大學長海醫院消化內科診治的CP患者571例，應用流行病學病例對照研究方法，以年齡、性別等相匹配的同期1216例健康體檢者為對照組，檢測研究對象血清HBV的5項標志物 (HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb)，分析各標志物與CP發病的相關性。結果 HBsAg陽性率在CP組和對照組分別為3.0%和3.8%，OR=0.039，95%CI0.02～0.80，差異有統計學意義(P<0.000)，但在HBsAg陽性的所有HBV標志物(HBVM)模式中，CP組和對照組差異無統計學意義；HBsAb陽性率在CP組和對照組分別為51.8%和75.0%，差異有統計學意義(P<0.000)；HBeAg陽性率在CP組和對照組分別為1.1%和0.1%，差異有統計學意義(P<0.05)，但在HBeAg陽性的HBVM模式組中，CP組和對照組差異無統計學意義；HBeAb陽性率在CP組和對照組分別為24.3%和10.8%，差異有統計學意義(P<0.00)；HBcAb陽性率在CP組和對照組分別為50.1%和16.5%，差異有統計學意義(P<0.000)。在HBsAb++HBeAb++HBcAb+、HBsAb++HBcAb+、HBeAb++HBcAb+、HBcAb+4種模式中，CP組陽性率均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.000)。多因素回歸分析顯示，HBsAb+、HBeAb+是胰腺炎的保護因素(P<0.05)，而HBcAb+是胰腺炎的獨立危險因素(OR=6.931，P<0.000)。結論 HBsAb+和HBeAb+是CP的保護因素，而HBcAb+可看作是CP的獨立危險因素。

胰腺炎，慢性； 肝炎病毒，乙型； 病例對照研究

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，其病理特征為胰腺腺泡萎縮、破壞和間質纖維化[1]。臨床以反復發作的上腹部疼痛和(或)胰腺內、外分泌功能不全為主要表現，可伴有胰腺實質鈣化、胰管擴張、胰管結石和胰腺假性囊腫形成等。我國CP最常見病因是膽道系統疾病及酗酒，其他病因有高脂血癥、高鈣血癥、胰腺先天性異常、胰腺外傷或手術、自身免疫性疾病、基因突變或缺失等，另有20%～30%患者致病因素不明確。由于CP的病因復雜、病程遷延、發病機制不明、臨床表現多變，目前尚無特異的診斷方法與治療措施,至今仍是困擾醫學界的一類胰腺疾病[2]。胰腺與肝臟相鄰，乙型肝炎病毒(hepatitis B virua, HBV)可通過兩者共有的血管、導管從肝臟組織進入胰腺組織；同樣胰腺疾病影響膽汁流出也會導致肝臟損傷。有文獻報道急性或爆發性病毒性肝炎會引起急性胰腺炎[3]。在慢性乙型肝炎患者的胰腺組織和分泌物中檢測到HBsAg和HBV DNA的復制[4-5]。國內也常見慢性乙型肝炎患者合并胰腺炎的報道[6]。考慮HBV感染與CP的發病可能有關，本研究采用回顧性病例對照研究方法，探討HBV感染與CP發病的關系。

材料與方法

一、研究對象

收集2015年1月至2016年10月第二軍醫大學長海醫院消化內科診治的經影像學檢查或病理活檢確診的CP患者571例。排除標準：重復住院患者，未檢測乙型肝炎血清標志物者，自身免疫性胰腺炎、酒精性胰腺炎、遺傳性胰腺炎等特殊類型CP患者，有吸煙史、飲酒量>60 g/d的患者[7]。選擇同期在本院健康體檢中心體檢正常者1 216名作為對照組，排除其中有吸煙史、飲酒量>60 g/d者[7]。

二、觀察指標

記錄入選者的性別、年齡。應用美國雅培全自動化學發光儀(Architect i2000SR)檢測乙型肝炎血清標志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，試劑為美國雅培公司產品。以HBsAg≥0.05 IU/ml，HBsAb≥10 mIU/ml，HBeAg≥1.0 S/CO，HBeAb≤1.0 S/CO，HBcAb≥1 S/CO定義為陽性。

三、統計學處理

結 果

一、一般資料

571例CP患者中男性383例、女性188例，年齡18～89歲，平均年齡46歲，中位年齡48歲。對照組1 216名中男性783例、女性433例，年齡21～90歲，平均年齡46歲，中位年齡45歲。兩組年齡、性別差異均無統計學意義(P>0.05)。

二、HBV標志物檢測結果比較

CP組和對照組HBV 4項指標陽性者各有2例，兩組間差異無統計學意義(表1)。

CP組和對照組HBV 3項指標陽性者各有107例和92例，其中CP組HBsAb++HBeAb++HBcAb+發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(表2)。

表1 CP組和對照組HBV4項指標陽性者的比較[例(%)]

組別例數HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBeAg+HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBcAb+HBsAg+HBeAg+HBeAb+HBcAb+CP組 5710(0) 1(0.2) 1(0.2)對照組1216 2(0.2)0(0)0(0)P值1.0000.3200.320

表2 CP組和對照組HBV3項指標陽性者的比較[例(%)]

注：aFisher確切概率法

CP組和對照組HBV 2項指標陽性者各有134例和126例，其中CP組HBsAb++HBcAb+及HBeAg++HBcAb+發生率顯著高于對照組，對照組HBsAb++HBeAb+發生率高于CP組，差異均有統計學意義(表3)。

表3 CP組和對照組HBV 2項指標陽性者的比較[例(%)]

注：aFisher確切概率法

CP組和對照組HBV 1項指標陽性者各有148例和755例，HBV 5項指標均陰性者各有180例和241例，其中CP組HBcAb+發生率及陰性發生率顯著高于對照組，對照組HBsAb+發生率高于CP組，差異均有統計學意義(表4)。

表4 CP組和對照組HBV 1項指標陽性及均陰性者的比較[例(%)]

組別例數HBsAb+HBeAb+HBcAb+全陰性CP組 571103(18.0)0(0)45(7.9)180(31.5)對照組1216741(61)5(0.4)9(0.7)241(19.8)χ2值286.9021.11167.60729.558P值0.0000.292a0.0000.000

注：a連續校正χ2檢驗

三、HBV感染與CP發生的相關性

單因素回歸分析顯示，HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+為CP發生的影響因素，而年齡、性別、HBsAg+與CP的發生無關(表5)；將HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，HBsAb+、HBeAb+是CP的保護因素，HBcAb+為影響CP發生的危險因素(表6)。

討 論

2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[8]。本研究中CP組和對照組的HBsAg攜帶率分別為3%和3.8%，均低于全國水平。

HBV為泛嗜性病毒，HBV感染以及由肝炎病毒感染引起的自身免疫反應和免疫復合物常可引起肝外組織損傷，在腎臟、皮膚組織、血管壁、胰腺、外周血單核細胞、骨髓、脾臟、結腸、心臟和淋巴結等部位都有HBV的定植。國內外已有大量研究證實HBV感染與肝癌的發生有關。也有文獻報道，HBV感染與食管癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等癌癥發生有關[9-11]。研究表明，HBV可在胰腺細胞中復制導致胰腺內、外分泌的上皮細胞的炎癥反應[12-14]。在慢性乙型肝炎患者中血清和尿中胰酶水平均高于健康對照組[15]，慢性乙型病毒性肝炎急性加重時也會并發急性胰腺炎[16-17]。

表5 影響CP發生危險因素的單因素回歸分析

注：a連續校正的χ2檢驗

表6 影響CP發生危險因素的多因素Logistic回歸分析

本研究結果顯示，CP患者HBcAb陽性率顯著高于對照組，差異有統計學意義，HBcAb+是CP發生的危險因素。HBcAb+是HBV現在或既往感染的標志，HBV感染者幾乎均可檢測到HBcAb+。HBcAb++HBsAg-的淋巴瘤患者在免疫化療后肝炎病毒可再被激活[18]，在單項HBcAb+的肝臟樣本中可檢出HBV DNA[19]，表明HBcAb+而HBsAg-即隱匿性HBV感染的患者仍存在持續的病毒感染，而隱匿性HBV感染也是原發性肝癌發生的危險因素[20]。本研究中CP患者HBcAb+的各類型HBV感染模式(HBcAb+、HBcAb++HBeAb+、HBcAb++HBsAb+、HBcAb++HBsAb++HBeAb+)發生率均顯著高于對照組(P<0.000)，進一步證明HBcAb+可作為CP發生的危險因素。

HBeAb+主要出現在乙肝表面抗原攜帶者和慢性乙型肝炎患者，它的出現說明體內HBV復制降低，HBV DNA減少，是預后良好的表現，其在胰腺炎主要作用還未可知。本研究結果顯示，HBeAb+對胰腺炎有保護作用。

HBsAb是機體在感染HBV時產生的相應抗體，它可以與HBsAg結合，與體內的免疫系統共同清除病毒，所以HBsAb是具有特異性保護功能的中和抗體，主要見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者。HBsAb+、HBsAb++HBeAb+兩種情況說明機體有對抗HBV的免疫力，能保護機體免受HBV的侵襲。本研究結果顯示，對照組HBsAb+、HBsAb++HBeAb+兩組模式均高于CP組，提示HBsAb+對胰腺炎有保護作用。

目前，國內外尚無HBV與胰腺炎的相關研究，本研究初步探討了兩者間的關系，表明HBsAb+和HBeAb+是胰腺炎的保護因素，HBcAb+是CP的危險因素，尤其是HBsAg-+HBcAb+的患者更應該注意胰腺炎的發生。因本研究納入的資料尚有欠缺，以上結論仍需更多研究加以證實。

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(本文編輯：屠振興)

Association between hepatitis B virus infection and the incidence risk of chronic pancreatitis

XieJie,LiChengzhong,LiuHaoze,XuAijing.

DepartmentofInfectionsDiseases,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

LiChengzhong,Email:leo_lee66@126.com

Objective To investigate the correlation of previous hepatitis B virus (HBV) infection with the incidence risk of chronic pancreatitis (CP). Methods This was a case control study. Five hundred and seventy-one patients with CP admitted in the Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University between January 2015 and October 2016 were enrolled, and 1216 sex and age matched health individuals were also enrolled as the control group. The 5 serum HBV markers(HBsAg,HBsAb, HBeAg, HBeAb and HBcAb) were detected and their correlation with CP incidence was analyzed. Results The positive rate of HBsAg in the CP group and the control group were 3.0% and 3.8%, respectively, and the difference was statistical significant. (OR=0.039, 95%CI0.02～0.80,P<0.00), but in all the HBsAg positive models (HBVM) the difference of CP and control groups was not statistical significant. HBsAb positive rate in CP group and the control group were 51.8% and 75.0%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.000). HBeAg positive rate in CP group and the control group were 1.1% and 0.1%, the difference was statistical significant (P<0.05), but in all the HBeAg positive models, the CP group and the control group had no statistical difference (P>0.05). The positive rate of HBeAb in the CP group and the control group were 24.3% and 10.8%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.00). The positive rate of HBcAb in the CP group and the control group were 50.1% and 16.5%, respectively,and the difference was statistical significant(P<0.000). In the(HBsAb+, HBeAb+, HBcAb+), (HBsAb+, HBcAb+), (HBeAb+, HBcAb+), (HBcAb+) models, the positive rate in CP group was significantly higher than that of the control group(P<0.000). Multivariate regression analysis showed that the positivity of HBsAb and HBeAb were the protection factors for the occurrence of CP(P<0.05),and HBcAb positivity was the independent risk factor for CP (OR=6.931,P<0.000). Conclusions HBsAb and HBeAb poitivity were the protectors for CP, while HBcAb positivity could be considered as an independent risk factor for CP.

Pancreatitis, chronic; Hepatitis B virus; Case-control studies

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.006

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院感染科

李成忠，Email: leo_lee66@126.com

2017-01-12)