乙型肝炎病毒感染與慢性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

謝潔 李成忠 劉皓澤 徐愛(ài)靜

·論著·

乙型肝炎病毒感染與慢性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

謝潔 李成忠 劉皓澤 徐愛(ài)靜

目的 探討乙型肝炎病毒(HBV)既往感染與慢性胰腺炎(CP)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法 收集2015年1月至2016年10月第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科診治的CP患者571例，應(yīng)用流行病學(xué)病例對(duì)照研究方法，以年齡、性別等相匹配的同期1216例健康體檢者為對(duì)照組，檢測(cè)研究對(duì)象血清HBV的5項(xiàng)標(biāo)志物 (HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb)，分析各標(biāo)志物與CP發(fā)病的相關(guān)性。結(jié)果 HBsAg陽(yáng)性率在CP組和對(duì)照組分別為3.0%和3.8%，OR=0.039，95%CI0.02～0.80，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)，但在HBsAg陽(yáng)性的所有HBV標(biāo)志物(HBVM)模式中，CP組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBsAb陽(yáng)性率在CP組和對(duì)照組分別為51.8%和75.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)；HBeAg陽(yáng)性率在CP組和對(duì)照組分別為1.1%和0.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在HBeAg陽(yáng)性的HBVM模式組中，CP組和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBeAb陽(yáng)性率在CP組和對(duì)照組分別為24.3%和10.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00)；HBcAb陽(yáng)性率在CP組和對(duì)照組分別為50.1%和16.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。在HBsAb++HBeAb++HBcAb+、HBsAb++HBcAb+、HBeAb++HBcAb+、HBcAb+4種模式中，CP組陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000)。多因素回歸分析顯示，HBsAb+、HBeAb+是胰腺炎的保護(hù)因素(P<0.05)，而HBcAb+是胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=6.931，P<0.000)。結(jié)論 HBsAb+和HBeAb+是CP的保護(hù)因素，而HBcAb+可看作是CP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

胰腺炎，慢性； 肝炎病毒，乙型； 病例對(duì)照研究

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，其病理特征為胰腺腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化[1]。臨床以反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和(或)胰腺內(nèi)、外分泌功能不全為主要表現(xiàn)，可伴有胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管擴(kuò)張、胰管結(jié)石和胰腺假性囊腫形成等。我國(guó)CP最常見(jiàn)病因是膽道系統(tǒng)疾病及酗酒，其他病因有高脂血癥、高鈣血癥、胰腺先天性異常、胰腺外傷或手術(shù)、自身免疫性疾病、基因突變或缺失等，另有20%～30%患者致病因素不明確。由于CP的病因復(fù)雜、病程遷延、發(fā)病機(jī)制不明、臨床表現(xiàn)多變，目前尚無(wú)特異的診斷方法與治療措施,至今仍是困擾醫(yī)學(xué)界的一類胰腺疾病[2]。胰腺與肝臟相鄰，乙型肝炎病毒(hepatitis B virua, HBV)可通過(guò)兩者共有的血管、導(dǎo)管從肝臟組織進(jìn)入胰腺組織；同樣胰腺疾病影響膽汁流出也會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道急性或爆發(fā)性病毒性肝炎會(huì)引起急性胰腺炎[3]。在慢性乙型肝炎患者的胰腺組織和分泌物中檢測(cè)到HBsAg和HBV DNA的復(fù)制[4-5]。國(guó)內(nèi)也常見(jiàn)慢性乙型肝炎患者合并胰腺炎的報(bào)道[6]?？紤]HBV感染與CP的發(fā)病可能有關(guān)，本研究采用回顧性病例對(duì)照研究方法，探討HBV感染與CP發(fā)病的關(guān)系。

材料與方法

一、研究對(duì)象

收集2015年1月至2016年10月第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科診治的經(jīng)影像學(xué)檢查或病理活檢確診的CP患者571例。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)住院患者，未檢測(cè)乙型肝炎血清標(biāo)志物者，自身免疫性胰腺炎、酒精性胰腺炎、遺傳性胰腺炎等特殊類型CP患者，有吸煙史、飲酒量>60 g/d的患者[7]。選擇同期在本院健康體檢中心體檢正常者1 216名作為對(duì)照組，排除其中有吸煙史、飲酒量>60 g/d者[7]。

二、觀察指標(biāo)

記錄入選者的性別、年齡。應(yīng)用美國(guó)雅培全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(Architect i2000SR)檢測(cè)乙型肝炎血清標(biāo)志物HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb，試劑為美國(guó)雅培公司產(chǎn)品。以HBsAg≥0.05 IU/ml，HBsAb≥10 mIU/ml，HBeAg≥1.0 S/CO，HBeAb≤1.0 S/CO，HBcAb≥1 S/CO定義為陽(yáng)性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

571例CP患者中男性383例、女性188例，年齡18～89歲，平均年齡46歲，中位年齡48歲。對(duì)照組1 216名中男性783例、女性433例，年齡21～90歲，平均年齡46歲，中位年齡45歲。兩組年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、HBV標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果比較

CP組和對(duì)照組HBV 4項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者各有2例，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

CP組和對(duì)照組HBV 3項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者各有107例和92例，其中CP組HBsAb++HBeAb++HBcAb+發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 CP組和對(duì)照組HBV4項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者的比較[例(%)]

組別例數(shù)HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBeAg+HBsAg+HBsAb+HBeAb+HBcAb+HBsAg+HBeAg+HBeAb+HBcAb+CP組 5710(0) 1(0.2) 1(0.2)對(duì)照組1216 2(0.2)0(0)0(0)P值1.0000.3200.320

表2 CP組和對(duì)照組HBV3項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者的比較[例(%)]

注：aFisher確切概率法

CP組和對(duì)照組HBV 2項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者各有134例和126例，其中CP組HBsAb++HBcAb+及HBeAg++HBcAb+發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，對(duì)照組HBsAb++HBeAb+發(fā)生率高于CP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 CP組和對(duì)照組HBV 2項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者的比較[例(%)]

注：aFisher確切概率法

CP組和對(duì)照組HBV 1項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性者各有148例和755例，HBV 5項(xiàng)指標(biāo)均陰性者各有180例和241例，其中CP組HBcAb+發(fā)生率及陰性發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，對(duì)照組HBsAb+發(fā)生率高于CP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 CP組和對(duì)照組HBV 1項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性及均陰性者的比較[例(%)]

組別例數(shù)HBsAb+HBeAb+HBcAb+全陰性CP組 571103(18.0)0(0)45(7.9)180(31.5)對(duì)照組1216741(61)5(0.4)9(0.7)241(19.8)χ2值286.9021.11167.60729.558P值0.0000.292a0.0000.000

注：a連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)

三、HBV感染與CP發(fā)生的相關(guān)性

單因素回歸分析顯示，HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+為CP發(fā)生的影響因素，而年齡、性別、HBsAg+與CP的發(fā)生無(wú)關(guān)(表5)；將HBsAb+、HBeAg+、HBeAb+、HBcAb+納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HBsAb+、HBeAb+是CP的保護(hù)因素，HBcAb+為影響CP發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表6)。

討 論

2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[8]。本研究中CP組和對(duì)照組的HBsAg攜帶率分別為3%和3.8%，均低于全國(guó)水平。

HBV為泛嗜性病毒，HBV感染以及由肝炎病毒感染引起的自身免疫反應(yīng)和免疫復(fù)合物?？梢鸶瓮饨M織損傷，在腎臟、皮膚組織、血管壁、胰腺、外周血單核細(xì)胞、骨髓、脾臟、結(jié)腸、心臟和淋巴結(jié)等部位都有HBV的定植。國(guó)內(nèi)外已有大量研究證實(shí)HBV感染與肝癌的發(fā)生有關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道，HBV感染與食管癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、胰腺癌等癌癥發(fā)生有關(guān)[9-11]。研究表明，HBV可在胰腺細(xì)胞中復(fù)制導(dǎo)致胰腺內(nèi)、外分泌的上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[12-14]。在慢性乙型肝炎患者中血清和尿中胰酶水平均高于健康對(duì)照組[15]，慢性乙型病毒性肝炎急性加重時(shí)也會(huì)并發(fā)急性胰腺炎[16-17]。

表5 影響CP發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素回歸分析

注：a連續(xù)校正的χ2檢驗(yàn)

表6 影響CP發(fā)生危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，CP患者HBcAb陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HBcAb+是CP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。HBcAb+是HBV現(xiàn)在或既往感染的標(biāo)志，HBV感染者幾乎均可檢測(cè)到HBcAb+。HBcAb++HBsAg-的淋巴瘤患者在免疫化療后肝炎病毒可再被激活[18]，在單項(xiàng)HBcAb+的肝臟樣本中可檢出HBV DNA[19]，表明HBcAb+而HBsAg-即隱匿性HBV感染的患者仍存在持續(xù)的病毒感染，而隱匿性HBV感染也是原發(fā)性肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20]。本研究中CP患者HBcAb+的各類型HBV感染模式(HBcAb+、HBcAb++HBeAb+、HBcAb++HBsAb+、HBcAb++HBsAb++HBeAb+)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組(P<0.000)，進(jìn)一步證明HBcAb+可作為CP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

HBeAb+主要出現(xiàn)在乙肝表面抗原攜帶者和慢性乙型肝炎患者，它的出現(xiàn)說(shuō)明體內(nèi)HBV復(fù)制降低，HBV DNA減少，是預(yù)后良好的表現(xiàn)，其在胰腺炎主要作用還未可知。本研究結(jié)果顯示，HBeAb+對(duì)胰腺炎有保護(hù)作用。

HBsAb是機(jī)體在感染HBV時(shí)產(chǎn)生的相應(yīng)抗體，它可以與HBsAg結(jié)合，與體內(nèi)的免疫系統(tǒng)共同清除病毒，所以HBsAb是具有特異性保護(hù)功能的中和抗體，主要見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者。HBsAb+、HBsAb++HBeAb+兩種情況說(shuō)明機(jī)體有對(duì)抗HBV的免疫力，能保護(hù)機(jī)體免受HBV的侵襲。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組HBsAb+、HBsAb++HBeAb+兩組模式均高于CP組，提示HBsAb+對(duì)胰腺炎有保護(hù)作用。

目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)HBV與胰腺炎的相關(guān)研究，本研究初步探討了兩者間的關(guān)系，表明HBsAb+和HBeAb+是胰腺炎的保護(hù)因素，HBcAb+是CP的危險(xiǎn)因素，尤其是HBsAg-+HBcAb+的患者更應(yīng)該注意胰腺炎的發(fā)生。因本研究納入的資料尚有欠缺，以上結(jié)論仍需更多研究加以證實(shí)。

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(本文編輯：屠振興)

Association between hepatitis B virus infection and the incidence risk of chronic pancreatitis

XieJie,LiChengzhong,LiuHaoze,XuAijing.

DepartmentofInfectionsDiseases,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

LiChengzhong,Email:leo_lee66@126.com

Objective To investigate the correlation of previous hepatitis B virus (HBV) infection with the incidence risk of chronic pancreatitis (CP). Methods This was a case control study. Five hundred and seventy-one patients with CP admitted in the Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Second Military Medical University between January 2015 and October 2016 were enrolled, and 1216 sex and age matched health individuals were also enrolled as the control group. The 5 serum HBV markers(HBsAg,HBsAb, HBeAg, HBeAb and HBcAb) were detected and their correlation with CP incidence was analyzed. Results The positive rate of HBsAg in the CP group and the control group were 3.0% and 3.8%, respectively, and the difference was statistical significant. (OR=0.039, 95%CI0.02～0.80,P<0.00), but in all the HBsAg positive models (HBVM) the difference of CP and control groups was not statistical significant. HBsAb positive rate in CP group and the control group were 51.8% and 75.0%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.000). HBeAg positive rate in CP group and the control group were 1.1% and 0.1%, the difference was statistical significant (P<0.05), but in all the HBeAg positive models, the CP group and the control group had no statistical difference (P>0.05). The positive rate of HBeAb in the CP group and the control group were 24.3% and 10.8%, respectively, and the difference was statistical significant(P<0.00). The positive rate of HBcAb in the CP group and the control group were 50.1% and 16.5%, respectively,and the difference was statistical significant(P<0.000). In the(HBsAb+, HBeAb+, HBcAb+), (HBsAb+, HBcAb+), (HBeAb+, HBcAb+), (HBcAb+) models, the positive rate in CP group was significantly higher than that of the control group(P<0.000). Multivariate regression analysis showed that the positivity of HBsAb and HBeAb were the protection factors for the occurrence of CP(P<0.05),and HBcAb positivity was the independent risk factor for CP (OR=6.931,P<0.000). Conclusions HBsAb and HBeAb poitivity were the protectors for CP, while HBcAb positivity could be considered as an independent risk factor for CP.

Pancreatitis, chronic; Hepatitis B virus; Case-control studies

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.02.006

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院感染科

李成忠，Email: leo_lee66@126.com

2017-01-12)