小劑量阿司匹林聯合低分子肝素治療妊娠期高血壓疾病的臨床意義

鄒秀卿　　汪燕

[摘要] 目的 探討小劑量阿司匹林聯合低分子肝素治療妊娠期高血壓疾病的臨床意義。 方法 分析2013年9月～2015年9月55例阿司匹林聯合低分子肝素治療妊娠期高血壓疾病患者為治療組。取55例孕早中期外院產檢，孕晚期轉入我院的妊娠期高血壓疾病患者為對照組。對比兩組患者終止妊娠孕周、新生兒體質量和不良妊娠結局。結果 治療組終止妊娠孕周和出生體質量數據明顯大于對照組（P<0.05）；治療組總不良妊娠結局發生率明顯低于對照組（P<0.05）。 結論 小劑量阿司匹林聯合低分子肝素可以延長妊娠期高血壓疾病患者的孕周，增加胎兒出生體重，改善妊娠結局。

[關鍵詞] 妊娠期高血壓疾病；阿司匹林；低分子肝素；終止妊娠；妊娠結局

[中圖分類號] R714.246 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）05-0052-03

妊娠期高血壓疾病一旦發生，孕婦及圍產兒死亡率明顯增加。該病發病機制尚未明確，可能與胎盤-子宮動脈重組障礙、炎癥免疫過度激活及血管內皮損傷等因素有關[1]。由于妊娠高血壓疾病患者機體有明顯的血栓形成傾向，此種高凝狀態導致臟器灌流量和功能下降，血壓控制不佳，出現器官并發癥，導致終止妊娠[2]。另外，由于胎盤灌注不足，胎兒生長受限及胎兒宮內缺氧發生率較高，影響胎兒的正常生長發育，嚴重者甚至可能會危及圍產兒生命[3]。小劑量阿司匹林聯合低分子肝素抗凝治療可以改善器官及胎盤血流灌注，減緩并發癥發生，延長孕周，增加胎兒出生體重，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年9月～2015年9月我院收治的采用小劑量阿司匹林及低分子肝素治療的55例妊娠期高血壓疾病患者的臨床資料（治療組），另回顧性分析孕晚期轉入我院的55例妊娠期高血壓疾病患者的臨床資料（對照組）。納入標準：均符合妊娠期高血壓疾病相關診斷標準，治療組均接受小劑量阿司匹林及低分子肝素治療，對照組均為孕晚期在醫院分娩者，均有完整的臨床資料；排除標準：合并其他妊娠期疾病者，如妊娠期糖尿病、先兆子癇等；存在病毒感染者，如乙型肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、艾滋病病毒者；雙胎或者多胎妊娠者；非自然妊娠者；年齡≥38歲。其中治療組的年齡22～38歲，平均（28.9±3.5）歲。收縮壓：142～159 mmHg，平均（150±7）mmHg。舒張壓92～107 mmHg，平均（98±5）mmHg。孕次：1～6次，平均（3±1）次。生育史：初產婦32例，經產婦23例；對照組的年齡22～37歲，平均（29.0±3.3）歲。收縮壓：141～160 mmHg，平均（150±5）mmHg。舒張壓93～109 mmHg，平均（98±4）mmHg。孕次：1～7次，平均（3±1）次。生育史：初產婦30例，經產婦25例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法

從妊娠3個月起，給予阿司匹林（廣州白云山制藥股份有限公司，國藥準字H44024039，25 mg×片）75 mg/次，每天1次，口服，低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060190，1 mL：5000Axa單位）皮下注射，劑量為5000 U/次，每天1次，持續治療至預產期前1周。用藥期間定期對凝血功能、肝腎功能、心電圖、血尿常規等進行檢查、監測。注意控制血小板計數水平，及時調整用藥劑量。兩組患者均常規進行胎心監測，注意觀察孕產婦情況。若發現異常，應及時進行剖宮產分娩處理。

1.3 觀察指標

觀察終止妊娠孕周、新生兒體質量，孕產婦和圍生兒妊娠結局。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0版軟件對數據進行處理，計量資料數據組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 兩組終止妊娠孕周和新生兒體質量比較

治療組終止妊娠孕周時間明顯長于對照組，新生兒體質量明顯大于對照組，差異具有顯著性（P<0.05）。

2.2 兩組不良妊娠結局發生率比較

治療組與對照組在胎盤早剝、產后出血、新生兒窒息、早產、低體重兒、剖宮產方面的不良妊娠結局發生率與對照組比較無顯著性差異（P>0.05），但治療組總不良妊娠結局發生率顯著低于對照組（P<0.05）。

3 討論

妊娠期高血壓疾病包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓合并妊娠，慢性高血壓并發子癇前期[4]。該類疾病治療方式與發病孕周、疾病嚴重程度、并發癥及胎兒情況密切相關。因發病孕周小，采取終止妊娠易增加新生兒呼吸窘迫綜合征和顱內出血等并發癥的發生率，使圍產兒死亡率升高。且此類患者再次妊娠發生高血壓的幾率也較高[5]。再加上國家放開二胎政策，越來越多高齡孕婦出現，易出現高血壓、糖尿病等，而這些均是高凝的高危因素，因此，對于妊娠期高血壓疾病予以規范管理，早期開始預防尤為重要[6]。故近年來認為妊娠期高血壓疾病應積極治療，盡量延長孕周，才能降低母親并發癥，改善胎兒出生結局。

子癇前期的發病機制為胎盤釋放纖溶酶原激活抑制劑-1、內皮素等組織因子等增加，導致血管痙攣，血管通透性增加，血漿外漏[7]。另外，血容量相對不足，血液濃縮，血液處于高凝狀態，可溶性fms-樣酪氨酸激酶-1和可溶性內皮因子等多種組織因子導致血管內皮損傷，血小板激活，局部聚集形成微血栓。子癇前期的這些病理改變與高凝狀態密切相關[8]，也為抗凝治療提供了理論依據。動物實驗研究也發現，抗凝可以改善子癇前期的高凝狀態。

阿司匹林通過抑制血小板環氧化酶，使環化酶活性部位發生不可逆的乙酰化而破壞酶的活化中心，使酶失活，阻礙花生四烯酸衍變為TXA2，從而抗血小板聚集，改善血液高凝狀態[9]。低分子肝素是通過化學方法及酶將普通肝素裂解形成小分子肝素，它與抗凝血酶Ⅲ結合形成復合物，阻斷凝血連鎖反應，抑制血小板凝聚并起到保護血管內皮細胞的作用，而降低血液黏度，滅活血管緊張素和血管活性物質，并抑制由它們介導的血管收縮，降低子癇前期孕婦血漿中D-二聚體水平，阻斷彌散性血管內凝血[10]。低分子肝素甚至在疏通微循環時，在維護心肝腎及胎盤等靶器官功能方面也發揮一定的保護作用[11]。由此可知，小劑量阿司匹林與低分子肝素聯合應用對于妊娠期高血壓疾病患者能夠起到顯著的抗凝作用，最終達到改善妊娠結局的目的。

從理論上分析阿司匹林與低分子肝素聯合應用的療效和安全性可以發現，阿司匹林和低分子肝素的抗凝作用環節不同，前者是使血小板的環氧合酶（即前列腺素合成酶）乙酰化，抑制環內過氧化物的生成，減少血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集，減少血栓形成；后者通過阻斷X因子的活化，阻止纖維蛋白凝塊的形成，因此二者聯用可以增加抗凝療效[12-13]。但必須更加嚴密地動態監測出凝血狀態，如血小板計數、血小板功能、D-二聚體、纖維蛋白降解產物、凝血因子和肝功能等[14]。由此可知，兩種藥物聯合應用具有較高的可行性。

相關研究通過觀察小劑量阿司匹林與低分子肝素在妊娠期高血壓疾病患者中的應用，跟蹤隨訪結果顯示，采用此種治療方案的患者妊娠終止時間較單純采用常規治療妊娠終止時間明顯延長，且前者不良妊娠結局發生率顯著低于后者，證實此種治療方案的有效性[15]。本研究中治療組妊娠終止時間、新生兒出生體質量數據均明顯高于對照組，說明阿司匹林與小劑量低分子肝素聯合應用治療妊娠期高血壓能夠延長孕周，提高新生兒出生體質量。而前者不良妊娠結局發生率遠低于后者，證實在妊娠期高血壓治療中實施小劑量阿司匹林聯合低分子肝素治療能夠顯著改善妊娠結局，降低不良妊娠結局發生率。本研究結論與上述結論是一致的，再一次證實了阿司匹林與小劑量低分子肝素聯合應用于妊娠期高血壓的可行性和有效性。

綜上所述，小劑量阿司匹林聯合低分子肝素能夠降低妊娠期高血壓疾病高凝狀態，減少并發癥，延長孕周，降低低出生體重兒及新生兒的并發癥發生率，對于改善妊娠結局具有重要意義。

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（收稿日期：2016-11-06）